Las variantes bialélicas en RNU2-2 causan el trastorno de desarrollo neurológico recesivo más frecuente conocido

Área de la Ciencia:

• La genética
• Trastornos del desarrollo neurológico
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en los genes RNU4-2 y RNU2-2, que codifican el ARN nuclear pequeño (snRNA) para el espliceosoma, son causas conocidas de trastornos del desarrollo neurológico dominantes (NDD).
• Investigaciones anteriores establecieron el papel de estos genes en los NDD dominantes, lo que provocó una mayor investigación sobre otros patrones de herencia.

Objetivo del estudio:

• Investigar la prevalencia y las características de una forma recesiva del síndrome RNU2-2.
• Identificar las variantes genéticas asociadas con el síndrome recesivo RNU2-2 y evaluar su patogenicidad.
• Determinar la contribución del síndrome RNU2-2 recesivo al espectro de NDD recesivo diagnosticado.

Principales métodos:

• Estudio de asociación de todo el genoma comparando 12.776 casos de NDD con 56.064 controles.
• Inferencia de los factores de Bayes de registro para modelos genéticos dominantes y recesivos.
• Identificación de variantes raras con alta probabilidad posterior de patogenicidad bajo un modelo recesivo.
• Caracterización clínica de las personas afectadas, incluida la discapacidad intelectual, el retraso en el desarrollo global y las convulsiones.

Principales resultados:

• Se identificó una forma recesiva del síndrome RNU2-2 y se encontró que era más común que la forma dominante en Inglaterra.
• Se asociaron 17 variantes raras con el síndrome RNU2-2 recesivo, identificando 18 probandos con padres no afectados y cinco hermanos afectados.
• Se estima que el síndrome RNU2-2 recesivo representa el 7-10% de las familias con diagnósticos de NDD recesivo.
• Se predice que las variantes afectan la estructura del ARN snU2-2 y la función del espliceosoma, aunque no se observaron defectos de empalme en el ARN derivado del paciente.

Conclusiones:

• El síndrome RNU2-2 recesivo representa una causa genética significativa de trastornos del desarrollo neurológico, particularmente discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo global y convulsiones.
• El descubrimiento de esta forma recesiva expande el panorama genético de los NDD y tiene implicaciones para el diagnóstico y el asesoramiento genético.
• Se necesitan más investigaciones para dilucidar los mecanismos moleculares precisos por los cuales las variantes RNU2-2 conducen a NDD, especialmente en ausencia de defectos de empalme detectables.