Descubrimiento, optimización y evaluación de inhibidores no nucleósidos del SARS-CoV-2 NSP14

Área de la Ciencia:

• Virología
• Química medicinal
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La proteína no estructural 14 (NSP14) del SARS-CoV-2 es esencial para la síntesis del ARN viral.
• La actividad de la guanina-N7 metiltransferasa de NSP14 es un objetivo potencial para las terapias antivirales.
• La inhibición de las metiltransferasas virales ofrece una nueva estrategia antiviral.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar los inhibidores de moléculas pequeñas del SARS-CoV-2 NSP14.
• Para validar el SARS-CoV-2 NSP14 como objetivo de fármaco para el tratamiento de la COVID-19.
• Para demostrar la inhibición farmacológica de las metiltransferasas virales.

Principales métodos:

• Se llevaron a cabo estudios de relación estructura-actividad (SAR).
• El cribado de alto rendimiento (HTS) identificó los resultados iniciales.
• Se utilizaron ensayos de desplazamiento térmico y cristalografía de rayos X para analizar la unión al inhibidor.

Principales resultados:

• Se desarrollaron potentes inhibidores no nucleósidos con actividad celular nanomolar de un solo dígito.
• Se estableció y validó un modelo del complejo ternario inhibidor (NSP14, SAH, inhibidor).
• Los estudios de prueba de concepto confirmaron a NSP14 como un objetivo viable de fármaco.

Conclusiones:

• El SARS-CoV-2 NSP14 es un objetivo de fármaco validado para el COVID-19.
• La inhibición farmacológica de las metiltransferasas virales es un enfoque terapéutico antiviral prometedor.
• TDI-015051 representa un inhibidor de primera clase del SARS-CoV-2 NSP14.