El estrés hipoxico desregula las funciones de las células mieloides asociadas al glioma a través de programas...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Inmunología
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• El glioblastoma (GBM) se caracteriza por hipoxia, una condición relacionada con la agresividad del tumor y la resistencia al tratamiento.
• La microglía y los macrófagos asociados al glioma (GAM) son células mieloides cruciales dentro del microambiente del tumor GBM, que a menudo adoptan fenotipos inmunosupresores.
• Comprender la plasticidad GAM bajo hipoxia es vital para desarrollar terapias GBM efectivas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de la hipoxia en la identidad, la función y el paisaje epigenómico de la GAM en el glioblastoma.
• Identificar marcadores específicos de GAM y vías desreguladas por el estrés hipóxico.
• Explorar estrategias terapéuticas potenciales dirigidas a las alteraciones de la GAM inducidas por la hipoxia.

Principales métodos:

• Co-cultivo de GAM con células de glioma bajo condiciones normóxicas e hipóxicas.
• Análisis de la expresión génica de los marcadores de identidad GAM (Lgals3, P2ry12, Tmem119).
• Análisis de la cromatina accesible por la transposasa con secuenciación (ATAC-seq) para evaluar la accesibilidad de la cromatina.
• Análisis de la acumulación de gotas de lípidos y modificaciones histónicas (H3K27ac).

Principales resultados:

• La hipoxia regula al alza el marcador monocítico Lgals3 y a la baja los marcadores microgliales homeostáticos P2ry12 y Tmem119 en las MGA.
• La hipoxia induce una desregulación de los subtipos de GAM y los marcadores funcionales, correlacionada con cambios en la accesibilidad de la cromatina.
• La hipoxia promueve el almacenamiento de lípidos y la acumulación de gotas en los GAM, lo cual es reversible con los inhibidores de la histona deacetilasa.

Conclusiones:

• El estrés hipoxico es un potente regulador de la identidad y la función de GAM dentro del microambiente del glioblastoma.
• Las alteraciones epigenómicas, incluidos los cambios en la accesibilidad de la cromatina, subyacen a la plasticidad GAM impulsada por la hipoxia.
• Dirigirse a las modificaciones epigenéticas inducidas por la hipoxia ofrece una vía terapéutica potencial para el glioblastoma.