La terapia dirigida a la pseudouridina sintasa 1 activa la inmunidad antiviral para estimular la inmunoterapia contra...

Área de la Ciencia:

• La epitranscripción
• Inmunología del cáncer
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La pseudouridina es la modificación epitranscriptómica más abundante, sin embargo, sus funciones celulares son en gran medida desconocidas.
• La evasión inmune del tumor es un gran desafío en el tratamiento del cáncer.
• El papel de la pseudouridina sintasa 1 (PUS1) en la progresión del cáncer y la evasión inmune no se ha explorado.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de PUS1 en la evasión inmune del tumor.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a PUS1 y a la síntesis de pseudouridina en la inmunoterapia contra el cáncer.

Principales métodos:

• Análisis de la expresión de PUS1 en tumores y correlación con la progresión.
• Ablación genética de PUS1 en modelos de cáncer de hígado de ratón (MYC/Trp53-/- y inducida químicamente).
• Evaluación de la progresión tumoral, la infiltración de células T, la función de las células T, la expresión de retrotransposones, los niveles de ARNd y la señalización inmune innata.
• Evaluación del agotamiento de la PUS1 y de los efectos del 5-fluorouracilo en la eficacia del tratamiento anti-PD-1.

Principales resultados:

• PUS1 está sobreexpresado en los tumores y está relacionado con la progresión maligna.
• La ablación de PUS1 suprime el crecimiento tumoral, mejora la infiltración y la función de las células T.
• La pérdida de PUS1 aumenta la expresión del retrotransposón, los niveles de dsRNA y la activación inmune antiviral innata.
• La orientación de la síntesis de PUS1 o pseudouridina hace que los tumores sean más sensibles a la terapia anti-PD-1.

Conclusiones:

• PUS1 es un regulador crítico de la evasión inmune del tumor.
• La orientación de la síntesis de pseudouridina activa las vías de detección de dsRNA, mejorando la inmunoterapia.
• La inhibición de la PUS1 representa una estrategia prometedora para mejorar los resultados de la inmunoterapia contra el cáncer.