La retroalimentación retrógrada de la doble fosfatasa PTPN22-CD45 mejora la señalización TCR y la autoinmunidad

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El gen no receptor de la proteína tirosina fosfatasa tipo 22 (PTPN22) está fuertemente relacionado con el lupus y las enfermedades autoinmunes.
• PTPN22 regula la señalización del receptor de células T mediante la desfosforilación de las LCK y las quinasas ZAP70.
• Los mecanismos precisos de regulación de la actividad de PTPN22 no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos sitios reguladores en el PTPN22.
• Investigar las consecuencias funcionales de la fosforilación de PTPN22 en la señalización de las células T.
• Explorar el papel de la regulación de PTPN22 en la patogénesis del lupus.

Principales métodos:

• Análisis fosfoproteómico para identificar los sitios de fosforilación de PTPN22.
• Ensayos bioquímicos para evaluar la actividad de la quinasa y la fosfatasa.
• Modelos in vitro e in vivo de la activación de las células T y la nefritis por lupus experimental.

Principales resultados:

• PTPN22 Ser449 se identifica como un sitio de fosforilación de la proteína quinasa A, que se regula al alza en la activación de la TCR y se hiperfosforila en las células de lupus.
• La fosforilación en Ser449 reduce selectivamente la unión de PTPN22 a ZAP70, suprimiendo indirectamente la fosforilación de LCK Tyr192 a través de un eje ZAP70-CD45.
• Esto conduce a una mejora de la señalización TCR y a la modulación de las vías aguas abajo, con la pérdida de función de PTPN22 que suprime las respuestas de las células T y la nefritis por lupus experimental.

Conclusiones:

• La fosforilación de PTPN22 Ser449 promueve un ciclo de retroalimentación mediado por CD45 que mejora las respuestas de las células T y la autoinmunidad.
• La fosforilación desregulada de PTPN22 Ser449 contribuye a la patogénesis del lupus.
• Dirigirse a la fosforilación de PTPN22 puede ofrecer una estrategia terapéutica para las enfermedades autoinmunes.