Actividad antitumoral de trastuzumab deruxtecan en tumores sólidos pediátricos con expresión variable de HER2

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Farmacología
• Medicina traslacional

Sus antecedentes:

• El trastuzumab deruxtecan (T-DXd) es un anticuerpo- fármaco conjugado (ADC) dirigido a HER2 eficaz en cánceres de adultos.
• Estudios previos sugirieron la expresión de HER2 en el osteosarcoma (OS), lo que condujo a un ensayo clínico en pacientes pediátricos con OS que fue terminado precozmente.
• La eficacia de T-DXd en cánceres pediátricos con expresión variable de HER2 requiere más investigación.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la actividad de T-DXd en modelos pediátricos de cáncer, incluido el osteosarcoma (OS).
• Evaluar el papel de la expresión de HER2 en la eficacia de T-DXd en varios tipos de tumores pediátricos.
• Explorar posibles mecanismos no mediados por HER2 de la actividad de T-DXd e identificar nuevas oportunidades terapéuticas.

Principales métodos:

• Prueba de la actividad de T-DXd en modelos de xenograft derivados de pacientes con osteosarcoma (PDX).
• Evaluación de la eficacia de T-DXd en 31 líneas celulares de cáncer pediátrico.
• Evaluación de la actividad de T-DXd en modelos de PDX de tumores renales pediátricos y tumores desmoplásticos de células redondas pequeñas (DSRCT).

Principales resultados:

• T-DXd demostró una tasa de respuesta objetiva del 22% en los modelos de OS PDX a pesar de la expresión indetectable de HER2.
• Las líneas celulares de osteosarcoma fueron resistentes al T-DXd y al deruxtecan no conjugado.
• T-DXd mostró una actividad reforzada por HER2 y no mediada por HER2 en tumores renales pediátricos y DSRCT, con efectos equipotentes de un control ADC.

Conclusiones:

• HER2 no es un biomarcador fiable para la respuesta T-DXd en cánceres pediátricos.
• T-DXd exhibe una actividad significativa no mediada por HER2, particularmente en histologías tumorales sensibles a la carga útil.
• Se justifica el desarrollo clínico agnóstico de T-DXd en DSRCT y tumores renales pediátricos.