Generación basada en datos de conjuntos conformacionales y complejos ternales para PROTAC y otros sistemas quimeras

Área de la Ciencia:

• Química computacional y modelado molecular
• Descubrimiento y desarrollo de fármacos
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC) son nuevas terapias para la degradación dirigida de las proteínas.
• El modelado preciso de los complejos ternales de PROTAC (TC) es crucial para comprender su mecanismo de acción y para el diseño racional de fármacos.
• La flexibilidad conformacional de los PROTAC presenta un desafío significativo para el modelado computacional.

Objetivo del estudio:

• Introducir el generador de conformadores PROTAC, una herramienta computacional para generar conjuntos conformacionales de PROTAC.
• Desarrollar y validar un protocolo de modelado para el ensamblaje y muestreo de complejos ternales PROTAC.
• Proporcionar un marco fiable para evaluar las conformaciones de PROTAC y las estructuras de TC en el diseño de fármacos en etapas tempranas.

Principales métodos:

• Generación integrada de conformadores, ensamblaje de TC de cuerpo rígido y estrategias avanzadas de muestreo conformacional.
• Se utilizan el puntaje de choque y el puntaje de superficie para evaluar la plausibilidad estérica y geométrica de los modelos de TC.
• Validación del protocolo con las estructuras experimentalmente determinadas de PROTAC-TC del Banco de Datos de Proteínas y de la Base de Datos Estructural de Cambridge.

Principales resultados:

• El generador de conformador PROTAC reprodujo con precisión las conformaciones experimentales PROTAC-TC en diversos sistemas.
• Los modelos de TC generados recapitularon con éxito las orientaciones relativas entre la E3 ligasa y la proteína diana.
• Demostró la fiabilidad de la herramienta y estableció una referencia para los estudios de modelado de degradantes.

Conclusiones:

• El generador de conformadores PROTAC ofrece un flujo de trabajo robusto y validado para modelar conformaciones PROTAC y complejos ternários.
• La herramienta permite la generación rápida de conjuntos, lo que facilita la integración en las tuberías de diseño de fármacos en etapa temprana.
• Este enfoque computacional mejora la comprensión y el diseño de los degradadores de proteínas dirigidos.