Terapias dirigidas molecularmente combinadas más radioterapia en glioblastoma: el ensayo general de fase 1/2a N² M²

Área de la Ciencia:

• Neuro-oncología
• Diagnóstico molecular
• Medicina de precisión

Sus antecedentes:

• El tratamiento del glioblastoma (GBM) es desafiado por la heterogeneidad molecular.
• Las terapias dirigidas requieren un perfil molecular preciso para la eficacia.
• El ensayo NCT Neuro Master Match (N2M2) tenía como objetivo abordar estos desafíos en el GBM recién diagnosticado.

Objetivo del estudio:

• Evaluar las terapias dirigidas en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado que carecen de hipermetilación del promotor de la O6-metilguanina ADN-metiltransferasa (MGMT).
• Estratificar a los pacientes basándose en alteraciones moleculares para la selección de tratamientos personalizados.
• Evaluar la seguridad y eficacia de los nuevos agentes en comparación con la atención estándar.

Principales métodos:

• En el ensayo general de fase 1/2 (N2M2) participaron 228 pacientes.
• Estratificación dirigida por tabla de tumores moleculares en cinco subensayos (alectinib, idasanutlin, palbociclib, vismodegib y temsirolimus).
• La aleatorización a atezolizumab, asunercept o temozolomida (SOC) para los pacientes sin biomarcadores fuertes; todos recibieron radioterapia.

Principales resultados:

• El subensayo de temsirolimus (n=46) alcanzó el objetivo primario: 39, 1% de supervivencia libre de progresión a los 6 meses (PFS-6) frente a 18, 5% para SOC (n=54) en pacientes con señalización mTOR activada.
• Los subensayos de alectinib y vismodegib no se abrieron; el subensayo de idasanutlin terminó antes de tiempo.
• Los subensayos de atezolizumab, asunercept y palbociclib no cumplieron con los parámetros de eficacia primarios; los perfiles de seguridad fueron consistentes con los datos de fármacos conocidos.

Conclusiones:

• El ensayo N2M2 demostró la viabilidad de la selección de tratamiento guiado molecularmente en el glioblastoma.
• Temsirolimus muestra potencial como una terapia eficaz dirigida para el glioblastoma recién diagnosticado con señalización mTOR activada, lo que justifica una investigación adicional.
• El estudio apoya la integración de perfiles moleculares y agentes dirigidos en los paradigmas de tratamiento del glioblastoma.