La proteína paraspeckle NONO regula la cromatina activa mediante la estimulación alosterica de la NSD1

Área de la Ciencia:

• Epigenética y regulación genética
• Biología molecular
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• La proteína de dominio de unión del conjunto de receptores nucleares 1 (NSD1) es una histona metiltransferasa que cataliza H3K36me2, vital para la cromatina activa.
• La desregulación de NSD1 está implicada en trastornos del desarrollo, leucemia y glioma, sin embargo, su regulación no está clara.

Objetivo del estudio:

• Aclarar los mecanismos reguladores de la actividad de NSD1.
• Investigar el papel del dominio NSD1 PWWP2 en la función NSD1.
• Identificar nuevos interlocutores NSD1 y su importancia funcional.

Principales métodos:

• Ensayos bioquímicos para el estudio de las interacciones del dominio NSD1-PWWP2.
• Mutagénesis dirigida al sitio para sondear la función de la bolsa aromática.
• Pruebas de diferenciación de células madre embrionarias de ratón.
• Agotamiento genético de NONO en modelos celulares.

Principales resultados:

• NSD1 requiere activación alostérica a través de la bolsa aromática de su dominio PWWP2.
• NSD1-PWWP2 se une a NONO, y esta interacción estimula la actividad de NSD1.
• Las mutaciones en la bolsa aromática NSD1-PWWP2 perjudican la diferenciación de las células progenitoras neurales.
• La depleción de NONO parcialmente fenocopias defectos de desarrollo relacionados con NSD1.

Conclusiones:

• Se descubrió un nuevo mecanismo para la activación de NSD1 que involucra estimulación alosterica mediada por NONO.
• La interacción NSD1-PWWP2-NONO es crítica para la formación activa de cromatina y el desarrollo neurológico.
• Este estudio revela una potencial vulnerabilidad terapéutica en NSD1 para el cáncer y los trastornos del desarrollo.