WNT7A/B ensambla un complejo de co-receptores GPR124-RECK-LRP5/6 para activar la señalización de la β-catenina en las...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• WNT7A y WNT7B son cruciales para el desarrollo del cerebro, regulando la angiogénesis y la integridad de la barrera hematoencefálica (BBB).
• Las proteínas WNT7 señalan a través de los complejos de co-receptores GPR124-RECK y FZD/LRP en las células endoteliales del cerebro.
• Los modelos anteriores proponían un solo complejo multi-receptor, pero faltaban pruebas bioquímicas directas y mecanismos de señalización.

Objetivo del estudio:

• Investigar la formación y los mecanismos de señalización de los complejos de co-receptores WNT7 en las células endoteliales del cerebro.
• Aclarar las funciones específicas de los miembros de la familia GPR124, RECK, FZD y LRP en la señalización mediada por WNT7.
• Para diferenciar las vías de señalización WNT7 de la señalización clásica WNT3A.

Principales métodos:

• Edición de genes CRISPR/Cas9 para generar líneas celulares knockout para varios componentes de la vía WNT.
• Análisis bioquímicos, incluida la coinmunoprecipitación, para identificar la formación de complejos proteicos.
• Ensayos basados en células para medir la actividad de señalización de WNT y los eventos de fosforilación aguas abajo.

Principales resultados:

• La señalización WNT7 persistió en las células deficientes de FZD, a diferencia de la señalización WNT3A, lo que indica un componente independiente de FZD.
• El nocaut de GPR124, RECK o LRP5/6 abolió la señalización de WNT7, destacando su esencialidad.
• Los ensayos bioquímicos revelaron que WNT7 recluta LRP5 / 6 a GPR124-RECK, formando un complejo de señalización distinto e independiente de los receptores FZD.

Conclusiones:

• La señalización de WNT7 en las células endoteliales del cerebro utiliza complejos de co-receptores distintos.
• Un nuevo complejo GPR124-RECK-LRP5 / 6 independiente de FZD media la señalización WNT7.
• Las vías dependientes de FZD pueden actuar sinérgicamente con el complejo GPR124-RECK-LRP5/6 para regular el desarrollo cerebral.