Las mutaciones de pérdida de función en PLD4 conducen al lupus eritematoso sistémico

Área de la Ciencia:

• Genética e inmunología
• Biología molecular
• Enfermedades autoinmunes

Sus antecedentes:

• El lupus monogénico proporciona información crítica sobre los mecanismos y los tratamientos del lupus eritematoso sistémico (LES).
• El miembro 4 de la familia de la fosfolipasa D (PLD4) ha sido implicado en la regulación inmune.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las mutaciones de PLD4 en pacientes con LES.
• Aclarar los mecanismos moleculares por los cuales la disfunción PLD4 contribuye a la patogénesis del LES.

Principales métodos:

• Secuenciación genética para identificar variantes de PLD4 en pacientes con LES.
• Ensayos in vitro y ex vivo para evaluar la actividad de la exonucleasa PLD4.
• Análisis de la activación del receptor Toll-like (TLR) y de las vías de señalización posteriores, incluido el interferón de tipo I.
• Fenotipización de modelos de ratón con deficiencia de Pld4 para poblaciones de células autoinmunes y inmunes.

Principales resultados:

• Se identificaron cinco pacientes con LES con mutaciones recesivas de PLD4.
• Las variantes PLD4 causaron pérdida de función, deteriorando la actividad de la exonucleasa de ácido nucleico de cadena única.
• Las mutaciones condujeron a una activación excesiva de TLR7 y TLR9, con una señalización de interferón de tipo I hiperactivada en las células dendríticas del paciente.
• Los ratones con deficiencia de Pld4 mostraron autoinmunidad y expansión de las células dendríticas plasmocitoides y las células plasmáticas.

Conclusiones:

• Las mutaciones recesivas de pérdida de función PLD4 son una causa novedosa del LES monogénico.
• La deficiencia de PLD4 interrumpe el metabolismo del ácido nucleico, lo que lleva a una señalización TLR aberrante y a una interferonopatía de tipo I.
• La administración dirigida de interferón tipo I, potencialmente con inhibidores de JAK como el baricitinib, puede ser una estrategia terapéutica para el LES con deficiencia de PLD4.