Los conjugados macromoleculares de diamidobenzimidazol pueden activar el estimulador de los genes de interferón

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Química de los polímeros
• Entrega de drogas

Sus antecedentes:

• Los amidobenzimidazoles diméricos (diABZI) son agonistas estimulantes potentes de los genes del interferón (STING).
• Los conjugados diABZI actuales a menudo dependen de la liberación sensible al estímulo, funcionalizada en la posición 7, que no es crítica para la unión a STING.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la actividad de los conjugados diABZI macromoleculares estables sintetizados a través de un enlazador de amida estable, independiente de la liberación sensible a estímulos.
• Investigar la captación celular y el tráfico de estos conjugados para la activación de STING.

Principales métodos:

• Síntesis de conjugados estables de poli (N,N-dimetilacrilamida) (DMA) y poli (etilenglicol) (mPEG) mediante el uso de agentes RAFT funcionalizados por diABZI.
• Ensayos de activación de STING in vitro y estudios de absorción celular (endocitosis, colocalización de ER).
• In vivo estudios de inhibición del crecimiento tumoral en un modelo de ratón.

Principales resultados:

• Los diABZI macromoleculares conjugan STING activado in vitro con una cinética comparable a los potentes análogos de moléculas pequeñas.
• Los conjugados fueron internalizados a través de la endocitosis pero efectivamente colocalizados con el ER, facilitando la activación de STING.
• Los estudios in vivo demostraron una inhibición significativa del crecimiento tumoral, similar a las variantes de diABZI de molécula pequeña.

Conclusiones:

• Los conjugados macromoleculares estables de diABZI poseen una potente actividad inmunostimulante.
• El tráfico intracelular, incluido el escape endosómico y la colocalización ER, es un mecanismo viable para la activación de STING por conjugados poliméricos.
• Estos hallazgos ofrecen nuevas estrategias para el diseño de conjugados de fármacos poliméricos para la inmunoterapia.