Péptidos multicíclicos dirigidos a PD-L1 para radioteranosis: desde el descubrimiento hasta la prueba clínica de...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Imágenes moleculares
• La radioquímica

Sus antecedentes:

• La radioterapia ofrece un tratamiento personalizado del cáncer mediante la combinación de diagnóstico y terapia.
• Dirigirse a los antígenos de la superficie celular como el ligando de muerte programado 1 (PD-L1) es crucial pero desafiante debido a la estructura del antígeno.
• Los ligandos existentes a menudo carecen de la alta afinidad necesaria para objetivos planos y de baja drogabilidad, como el PD-L1.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un ligando de alta afinidad para PD-L1 para superar las limitaciones en radioteranosis.
• Diseñar una nueva plataforma de péptidos multicíclicos dirigidos por disulfuro (DDMP) para atacar antígenos complejos.
• Evaluar el potencial diagnóstico y terapéutico del péptido modificado, dmp10, en entornos preclínicos y clínicos.

Principales métodos:

• Descubrimiento de novo y ingeniería racional de péptidos multicíclicos dirigidos por disulfuro (DDMP).
• Evolución dirigida iterativa combinada con diseño de biblioteca dirigida por disulfuro para generar dmp10.
• Evaluación preclínica utilizando ⁶⁸ dmp10 marcado con Ga para imágenes PET y ¹⁷⁷ dmp10 marcado con Lu para terapia con radionucleidos en modelos murinos.
• Primer estudio piloto en humanos para evaluar la seguridad y eficacia en pacientes con tumores sólidos.

Principales resultados:

• Se generó dmp10, un péptido de ∼3 kDa con afinidad picomólica para PD-L1, que exhibe una alta complementariedad de forma.
• Ga-dmp10 permitió la obtención de imágenes PET de alto contraste de los tumores PD-L1+ en ratones (13,27% de absorción ID/g a las 4 horas).
• Lu-dmp10 erradicó el 92,47% de los tumores establecidos en modelos con una toxicidad mínima fuera del objetivo.
• El primer estudio en humanos confirmó la tolerabilidad de Ga-dmp10 y la visualización de las lesiones de PD-L1.

Conclusiones:

• Los péptidos multicíclicos dirigidos por disulfuro (DDMP) son una plataforma versátil para atacar antígenos geométricamente complejos como el PD-L1.
• Ga/dmp10 marcado con Lu demuestra una doble utilidad radioteránica para las neoplasias impulsadas por PD-L1.
• Este trabajo avanza en el diseño de péptidos para enlaces de ultra-alta afinidad y ofrece un agente prometedor para la oncología de precisión.