Las pantallas CRISPR in vivo identifican los modificadores de la función de las células T CAR en el mieloma

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Edición de genes

Sus antecedentes:

• Las células T receptoras del antígeno quimérico (CAR) muestran una alta eficacia en los cánceres de la sangre.
• La pérdida de células CAR T conduce a una recaída en muchos pacientes.
• Comprender los factores que limitan la persistencia de las células CAR T es vital para mejorar las terapias.

Objetivo del estudio:

• Identificar los genes que influyen en la persistencia y la función de las células CAR T utilizando pantallas CRISPR in vivo.
• Investigar el rendimiento de las células CAR T desde la fabricación hasta la supervivencia del tumor.
• Descubrir nuevos objetivos para mejorar la eficacia de las células T CAR en el mieloma múltiple.

Principales métodos:

• Se realizaron pruebas de CRISPR de pérdida de función in vivo en células CAR T dirigidas al antígeno de maduración de las células B.
• Seguimiento de la expansión y persistencia de las células T editadas in vitro e in vivo.
• Efectos genéticos analizados en la aptitud de las células CAR T en momentos tempranos y tardíos.

Principales resultados:

• Se han identificado reguladores específicos del contexto de la expansión y persistencia de las células T CAR.
• La ablación de RASA2 y SOCS1 aumentó la expansión de las células T in vitro.
• La pérdida de PTPN2, ZC3H12A y RC3H1 confirió ventajas tempranas de crecimiento in vivo.
• CDKN1B fue identificado como un factor clave que limita la aptitud de las células CAR T en etapa tardía.
• La ablación de CDKN1B mejoró significativamente la proliferación de células T CAR, la función del efector, el aclaramiento del tumor y la supervivencia.

Conclusiones:

• Los efectos de la perturbación genética en las células CAR T varían con el tiempo y el entorno.
• CDKN1B es un objetivo prometedor para generar potentes células CAR T para el mieloma múltiple.
• El cribado in vivo es un enfoque valioso para identificar genes para mejorar la terapia con células T CAR.