La incorporación de ribonucleótidos en el ADN mitocondrial conduce a la inflamación

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología celular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La desregulación metabólica está relacionada con las respuestas inflamatorias.
• La síntesis desequilibrada de nucleótidos puede conducir a la liberación de ADN mitocondrial (ADNmt) y la activación inmune innata a través de la señalización cGAS-STING.
• Los mecanismos precisos por los cuales la deficiencia de nucleótidos impulsa la inflamación dependiente del ADNmt siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Esclarecer cómo la deficiencia de nucleótidos contribuye a la inflamación dependiente del ADNmt.
• Para investigar el papel de la incorporación errónea de ribonucleótidos en el ADNmt.
• Explorar el vínculo entre el desequilibrio de nucleótidos, la senescencia y el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP).

Principales métodos:

• Análisis del ADNmt en ratones envejecidos que carecen de MGME1 y en ratones envejecidos de tipo salvaje.
• Investigación de las células carentes de YME1L.
• Estudio de las células senescentes detenidas en el ciclo celular.
• Evaluación de la liberación de ADNmt, la activación de STING cGAS y SASP.
• Evaluación de los efectos de los desoxirribonucleósidos exógenos.

Principales resultados:

• El desequilibrio de nucleótidos aumenta la incorporación de ribonucleótidos en el ADNmt, particularmente en la inflamación renal dependiente de la edad y en los tejidos envejecidos.
• La reducción de la síntesis de desoxirribonucleótidos eleva el contenido de ribonucleótidos de ADNmt en las células senescentes.
• Este ADNmt aberrante conduce a la liberación citosólica, la activación de cGAS-STING y SASP.
• Los desoxirribonucleósidos exógenos pueden suprimir el SASP observado.

Conclusiones:

• El ADN mitocondrial es muy sensible a la incorporación aberrante de ribonucleótidos.
• El metabolismo desequilibrado de nucleótidos impulsa respuestas inflamatorias dependientes de la edad y el ADNmt.
• El desequilibrio de nucleótidos contribuye al fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP).