El regulador alostérico fosfato de inositol afecta dramáticamente la eficacia y la selectividad de los inhibidores...

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Molecular
• Epigenética y regulación genética
• Farmacología y descubrimiento de fármacos

Sus antecedentes:

• Las desacetilasas histónicas de clase I (HDAC) son reguladores clave de la transcripción génica y objetivos terapéuticos significativos.
• HDAC1-3 funciona como subunidades catalíticas dentro de diversos complejos multiproteicos, sin embargo, los inhibidores rara vez se estudian en este contexto.
• La influencia de los reguladores alostéricos como los fosfatos de inositol en la actividad del inhibidor HDAC sigue siendo poco explorada.

Objetivo del estudio:

• Investigar la dependencia compleja de múltiples inhibidores de HDAC.
• Evaluar el impacto de los fosfatos de inositol en la potencia del inhibidor HDAC.
• Evaluar la relevancia in vitro frente a la in vivo de la eficacia del inhibidor HDAC.

Principales métodos:

• Se analizaron múltiples inhibidores de HDAC contra siete complejos distintos de HDAC.
• Investigó el efecto de los fosfatos de inositol en la potencia inhibidora, particularmente las benzamidas con grupos de bolsillo.
• Se utilizaron ensayos basados en células para medir la acetilación de histonas y la degradación de HDAC.

Principales resultados:

• Los perfiles de los inhibidores de HDAC mostraron una dependencia significativa del complejo específico de HDAC, a pesar de dirigirse a la misma enzima.
• Los fosfatos de inositol causaron reducciones sustanciales y complejas en la potencia de los inhibidores específicos de la benzamida.
• Se observaron posibles discrepancias entre las potencias in vitro e in vivo debido a la presencia de fosfato de inositol.

Conclusiones:

• La eficacia del inhibidor HDAC está profundamente influenciada por el complejo específico de HDAC y la presencia de reguladores alostéricos como los fosfatos de inositol.
• Los inhibidores de la benzamida con grupos de bolsillo, propuestos para la selectividad HDAC1/ 2, muestran una potencia significativamente alterada en presencia de fosfatos de inositol.
• La evaluación futura de los inhibidores de HDAC (HDACi) debe considerar su comportamiento dentro de los complejos nativos y las condiciones fisiológicas para una predicción precisa in vivo.