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Seguimiento de la evolución clonal durante el tratamiento del cáncer de ovario utilizando ADN libre de células

Marc J Williams ^1,2, Ignacio Vázquez-García ^3,4,5,6,7, Grittney Tam ⁸

¹Computational Oncology, Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. william1@mskcc.org.
²The Halvorsen Center for Computational Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. william1@mskcc.org.
³Computational Oncology, Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
⁴The Halvorsen Center for Computational Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
⁵Irving Institute for Cancer Dynamics, Columbia University, New York, NY, USA.
⁶Department of Pathology and Krantz Family Center for Cancer Research, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
⁷Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA.
⁸Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
⁹Department of Surgery, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
¹⁰Department of Pathology and Laboratory Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
¹¹Integrated Genomics Operation, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
¹²Department of Radiology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
¹³Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
¹⁴Department of Hematology/Oncology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA.
¹⁵Computational Oncology, Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. shahs3@mskcc.org.
¹⁶The Halvorsen Center for Computational Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. shahs3@mskcc.org.

⁰Computational Oncology, Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. william1@mskcc.org.

Nature +

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1 de octubre de 2025

Ver abstracta en PubMed

Resumen

La resistencia a los medicamentos en el cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC) a menudo se deriva de clones preexistentes. CloneSeq-SV revela que los clones resistentes se expanden durante la terapia, ofreciendo ideas para estrategias de tratamiento adaptativas.

Área De La Ciencia

La genómica
Biología del cáncer
Oncología molecular

Sus Antecedentes

La resistencia a los fármacos es una causa primaria de fracaso terapéutico en el cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC).
Comprender la evolución clonal de HGSOC es crucial para desarrollar tratamientos efectivos.

Objetivo Del Estudio

Desarrollar y aplicar un nuevo método, CloneSeq-SV, para analizar la evolución clonal y la resistencia a los fármacos en HGSOC.
Investigar los orígenes y las características genómicas de los clones resistentes a los medicamentos en pacientes con HGSOC a lo largo del tiempo.

Principales Métodos

Desarrolló CloneSeq-SV, que combina la secuenciación de todo el genoma de una sola célula con la secuenciación profunda dirigida de variantes estructurales en el ADN libre de células.
Se aplicó CloneSeq-SV para analizar muestras de 18 pacientes con HGSOC durante varios años, desde el diagnóstico hasta la recurrencia.
Análisis fenotípico integrado utilizando datos de secuenciación de ARN de una sola célula.

Principales Resultados

La resistencia a los medicamentos en HGSOC generalmente surge de la expansión selectiva de clones preexistentes presentes en el momento del diagnóstico.
Los clones resistentes a los fármacos exhiben características genómicas distintas como cromotripsis, duplicación de todo el genoma y amplificaciones oncogénicas (por ejemplo, CCNE1, MYC).
Los estados de transcripción preexistentes y específicos del clon, incluida la transición epitelial a mesenquimal y las vías VEGF, están relacionados con la resistencia a los fármacos.

Conclusiones

Los estados de resistencia a los fármacos en HGSOC preexisten en el momento del diagnóstico, lo que lleva a una selección positiva y a una reducción de la complejidad clonal en la recaída.
Las alteraciones genómicas específicas del clon, como la amplificación de ERBB2, pueden afectar la eficacia de la terapia dirigida.
Los hallazgos apoyan la investigación de regímenes de tratamiento adaptativos basados en la evolución para superar la resistencia a los medicamentos en HGSOC.

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