Seguimiento de la evolución clonal durante el tratamiento del cáncer de ovario utilizando ADN libre de células

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Oncología molecular

Sus antecedentes:

• La resistencia a los fármacos es una causa primaria de fracaso terapéutico en el cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC).
• Comprender la evolución clonal de HGSOC es crucial para desarrollar tratamientos efectivos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y aplicar un nuevo método, CloneSeq-SV, para analizar la evolución clonal y la resistencia a los fármacos en HGSOC.
• Investigar los orígenes y las características genómicas de los clones resistentes a los medicamentos en pacientes con HGSOC a lo largo del tiempo.

Principales métodos:

• Desarrolló CloneSeq-SV, que combina la secuenciación de todo el genoma de una sola célula con la secuenciación profunda dirigida de variantes estructurales en el ADN libre de células.
• Se aplicó CloneSeq-SV para analizar muestras de 18 pacientes con HGSOC durante varios años, desde el diagnóstico hasta la recurrencia.
• Análisis fenotípico integrado utilizando datos de secuenciación de ARN de una sola célula.

Principales resultados:

• La resistencia a los medicamentos en HGSOC generalmente surge de la expansión selectiva de clones preexistentes presentes en el momento del diagnóstico.
• Los clones resistentes a los fármacos exhiben características genómicas distintas como cromotripsis, duplicación de todo el genoma y amplificaciones oncogénicas (por ejemplo, CCNE1, MYC).
• Los estados de transcripción preexistentes y específicos del clon, incluida la transición epitelial a mesenquimal y las vías VEGF, están relacionados con la resistencia a los fármacos.

Conclusiones:

• Los estados de resistencia a los fármacos en HGSOC preexisten en el momento del diagnóstico, lo que lleva a una selección positiva y a una reducción de la complejidad clonal en la recaída.
• Las alteraciones genómicas específicas del clon, como la amplificación de ERBB2, pueden afectar la eficacia de la terapia dirigida.
• Los hallazgos apoyan la investigación de regímenes de tratamiento adaptativos basados en la evolución para superar la resistencia a los medicamentos en HGSOC.