Diseño de moduladores alostéricos para cambiar la selectividad del subtipo G de la proteína GPCR

Área de la Ciencia:

• Farmacología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) median las respuestas celulares a las señales extracelulares a través de las proteínas G y las β-arrestinas.
• Los compuestos sesgados ofrecen potencial para terapias más seguras y efectivas mediante la activación selectiva de vías de señalización específicas.
• Comprender los determinantes del sesgo GPCR es crucial para el diseño racional de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo las moléculas pequeñas que se unen a la interfaz GPCR-transductor intracelular influyen en la especificidad de acoplamiento de proteínas G.
• Permitir el diseño guiado por la estructura de moduladores de GPCR sesgados con selectividad de proteína G adaptada.

Principales métodos:

• Utilizó el receptor de la neurotensina 1 (NTSR1) como un modelo de GPCR de clase A.
• Empleó la pequeña molécula SBI-553 y sus derivados para sondear la interfaz receptor-transductor intracelular.
• Se evaluó la selectividad de acoplamiento de proteínas G y la actividad in vivo de los moduladores alostéricos desarrollados.

Principales resultados:

• Se demostró que las moléculas pequeñas intracelulares pueden alterar predeciblemente el acoplamiento de la proteína G de la GPCR de una manera específica para el subtipo.
• Se demostró que SBI-553 cambia la preferencia de la proteína G de NTSR1 a través de interacciones directas en la interfaz del transductor.
• Los andamios modificados produjeron moduladores alostéricos con perfiles de selectividad de proteínas G distintos, independientes de la sonda y conservados por la especie.

Conclusiones:

• La selectividad de la proteína G de GPCR puede ajustarse con precisión mediante pequeñas modificaciones químicas dirigidas a la interfaz receptor-transductor.
• Esta estrategia es prometedora para el desarrollo de fármacos selectivos en toda la amplia superfamilia de GPCR debido a los bolsillos de unión conservados.