Calificación rápida y fiable de fragmentos basados en RMN para el descubrimiento de fármacos

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Estructural
• Química medicinal
• La biofísica

Sus antecedentes:

• El descubrimiento de fármacos basado en fragmentos (FBDD) identifica nuevas terapias mediante el cribado de fragmentos moleculares contra blancos de proteínas.
• La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) es crucial para detectar las interacciones débiles entre proteínas y ligandos en el FBDD.
• Los métodos tradicionales de RMN para medir las afinidades de unión (K_D) requieren mucho tiempo y trabajo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método innovador y eficiente para la puntuación de fragmentos en el FBDD.
• Acelerar la cuantificación de las afinidades de unión de fragmentos (K_D) utilizando RMN.
• Integrar el aprendizaje automático con la RMN para una transición más rápida del compuesto de golpe a plomo.

Principales métodos:

• Desarrolló una técnica de RMN SHARPER para la detección sensible de las interacciones débiles proteína-ligando.
• Implementó un modelo de aprendizaje automático para clasificar las afinidades de los fragmentos utilizando puntos de datos mínimos de titulación SHARPER.
• Integración de la RMN SHARPER con el aprendizaje automático en el método "RMN SHARPER H LB potenciado por ML".

Principales resultados:

• La técnica de RMN SHARPER reduce significativamente los tiempos de adquisición de datos para las mediciones K_D.
• El método impulsado por ML clasifica con precisión las afinidades de los fragmentos utilizando solo dos puntos de titulación.
• Se determinaron hasta 144 valores de ligando K_D en un solo día, una mejora sustancial con respecto a los métodos tradicionales.

Conclusiones:

• El método de RMN LB SHARPER impulsado por ML ofrece ahorros significativos de tiempo en FBDD.
• Este enfoque acelera la evaluación de la unión de fragmentos, permitiendo una toma de decisiones más rápida en el descubrimiento temprano de fármacos.
• La metodología simplifica la transición de los fragmentos iniciales a los compuestos de plomo.