Las eNOS nucleares interactúan con los S-nitrosatos ADAR1 para modular la señalización del interferón de tipo I y la...

Área de la Ciencia:

• Biología vascular
• Biología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• El óxido nítrico endotelial (NO) producido por la NO sintasa endotelial (eNOS) es crucial para la homeostasis vascular y las respuestas antiinflamatorias.
• Aunque normalmente está unido a la membrana, eNOS también se encuentra en el núcleo de la célula endotelial, lo que lleva a investigar su papel nuclear.

Objetivo del estudio:

• Investigar la importancia funcional de las eNOS nucleares y su señalización NO asociada en las células endoteliales.
• Aclarar los mecanismos moleculares que vinculan las eNOS nucleares con la función de las células endoteliales y la salud vascular.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de pérdida de función eNOS combinados con microscopía confocal, ensayos bioquímicos, histología y multiómica.
• Se evaluó la relevancia fisiopatológica en modelos murinos de aterosclerosis y en muestras de pacientes humanos.

Principales resultados:

• Se identificó eNOS nuclear en células endoteliales humanas y murinas, con estimulación de VEGF que mejora su presencia nuclear.
• El eNOS nuclear interactúa con las proteínas de unión al ARN, incluido el ADAR1, crucial para la edición del ARN.
• La deficiencia de eNOS condujo a una alteración de la edición de ADAR1, un aumento del ARN de doble cadena, la agregación de MAVS, la activación de la señalización del interferón de tipo I y la expresión génica alterada del ciclo celular, lo que finalmente redujo la proliferación y aumentó la muerte celular.
• La disfunción endotelial en la aterosclerosis se correlacionó con un aumento de la señalización del ARN de doble cadena y del interferón de tipo I.

Conclusiones:

• Descubrió una nueva vía en la que el NO derivado de eNOS nuclear modula la actividad de ADAR1 para mantener la homeostasis vascular.
• La reducción de la biodisponibilidad del NO desencadena una respuesta al interferón de tipo I no reconocida previamente en el endotelio, promoviendo la aterogénesis.