La plasticidad de las células epiteliales impulsada por MAPK impulsa la resistencia terapéutica al cáncer colorrectal

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• El cáncer colorrectal (CRC) exhibe una rápida regeneración epitelial, una capacidad cooptada por los tumores.
• Las mutaciones en KRAS y BRAF son comunes en CRC, activando la señalización MAPK.
• Los inhibidores de la vía MAPK a menudo se enfrentan a resistencia clínica.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos de resistencia a las terapias dirigidas a MAPK en modelos preclínicos de CCR.
• Comprender cómo la señalización de la MAPK y su inhibición influyen en la plasticidad epitelial y los fenotipos de células madre en la CCR.
• Identificar estrategias para superar la resistencia terapéutica en el CCR.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos avanzados de cáncer colorrectal preclínico.
• Cambios en el estado epitelial analizados in vivo inducidos por la señalización MAPK oncogénica.
• Se examinó la remodelación transcripcional después de la inhibición de la vía MAPK.
• Respuestas terapéuticas evaluadas en modelos con plasticidad restringida o mutaciones específicas (por ejemplo, RNF43).

Principales resultados:

• La señalización oncogénica de MAPK impulsa a las células CRC hacia un estado regenerativo similar al tallo.
• La inhibición de MAPK desencadena cambios transcripcionales rápidos, promoviendo un fenotipo del tallo asociado a Wnt, lo que lleva a la resistencia.
• La resistencia es aguda en los modelos con mutantes KRAS y retrasada en los modelos con mutantes BRAF.
• La restricción de la plasticidad o la orientación de las mutaciones de la vía Wnt (RNF43) dieron lugar a respuestas terapéuticas significativas.

Conclusiones:

• La plasticidad celular es crítica para la respuesta terapéutica en el cáncer colorrectal.
• La comprensión de los mecanismos de resistencia a los inhibidores de MAPK es clave para mejorar el tratamiento del CCR.
• Las estrategias dirigidas al destino de las células madre y la plasticidad epitelial son prometedoras para mejorar la eficacia del inhibidor de MAPK.