METTL3 y METTL14 determinan la especificación del destino neuronal humano

Área de la Ciencia:

• Epigenética
• Biología del Desarrollo
• Biología de Células Madre

Sus antecedentes:

• El complejo METTL3/METTL14 cataliza la modificación de N6-metiladenosina (m6A) en ARNm, lo que afecta los procesos celulares.
• El papel de METTL3/METTL14 en la especificación del destino neuronal a partir de células madre embrionarias humanas (hESC) no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función del complejo METTL3/METTL14 en la especificación del destino neuronal a partir de hESC.
• Elucidar los mecanismos moleculares por los cuales METTL3/METTL14 regula la neurogénesis.

Principales métodos:

• Se utilizó un sistema de deleción inducible para eliminar METTL3/METTL14 en hESC.
• Se analizaron los efectos de la deficiencia de METTL3/METTL14 en la generación, proliferación y diferenciación de células progenitoras neurales (CPN).
• Se investigó el enriquecimiento de METTL3 en loci génicos relacionados con la neurogénesis y la remodelación de la cromatina.
• Se evaluó el impacto de la pérdida de METTL3 en la accesibilidad de la cromatina.
• Se examinó el efecto de rescate de la expresión de BRM (componente del complejo BAF) en células deficientes en METTL3.

Principales resultados:

• La deleción de METTL3/METTL14 afecta significativamente la generación de CPN a partir de hESC.
• Las CPN deficientes en METTL3/METTL14 muestran una reducción de la proliferación a largo plazo y una diferenciación neuronal fallida.
• METTL3 se localiza en loci génicos relacionados con la neurogénesis en CPN humanas, promoviendo la accesibilidad de la cromatina.
• La expresión forzada de BRM rescata los defectos de especificación del destino neuronal en hESC deficientes en METTL3.

Conclusiones:

• METTL3 y METTL14 son esenciales para la fidelidad y la especificación neuronal de las CPN humanas.
• El complejo METTL3/METTL14 regula la neurogénesis a través de la remodelación y accesibilidad de la cromatina.
• Este estudio destaca la interacción entre METTL3/METTL14 y otros reguladores epigenéticos en el desarrollo neuronal humano.