Evaluación de la transportabilidad de modelos celulares in vitro a fenotipos humanos in vivo utilizando datos de...

Área de la Ciencia:

• Genómica y Biología de Sistemas
• Medicina Traslacional
• Biología Computacional

Sus antecedentes:

• Las pantallas de perturbación génica in vitro (p. ej., CRISPR-Cas9) evalúan la función génica en modelos celulares.
• Los hallazgos in vitro pueden modelar fenotipos de organismos in vivo, pero evaluar esta 'transportabilidad' es un desafío.
• Evaluar la confiabilidad de los modelos in vitro para aplicaciones in vivo es crucial para el descubrimiento biológico.

Objetivo del estudio:

• Introducir un marco, Análisis de Perturbación Génica para la Transportabilidad (GPAT), para evaluar la transportabilidad de los modelos de perturbación génica in vitro a fenotipos in vivo.
• Proporcionar un método cuantitativo para evaluar qué tan bien los modelos celulares in vitro capturan los procesos biológicos in vivo.
• Informar la priorización de ensayos y apoyar la generación de hipótesis novedosas en la investigación biológica.

Principales métodos:

• Se utilizaron estimaciones de efectos de perturbación génica de pantallas in vitro y pruebas de carga de función génica perdida in vivo.
• Se desarrolló el marco de Análisis de Perturbación Génica para la Transportabilidad (GPAT) para comparar datos in vitro e in vivo.
• Se aplicó GPAT en análisis tanto dirigidos por hipótesis como libres de hipótesis para evaluar la transportabilidad del modelo.

Principales resultados:

• GPAT proporcionó evidencia de la transportabilidad de la acumulación de colesterol lisosomal in vitro a fenotipos humanos in vivo de colesterol LDL plasmático bajo (P=0.0006).
• Demostró la transportabilidad de la proliferación de líneas de células cancerosas (in vitro) a fenotipos celulares humanos in vivo (p. ej., proliferación de eritroleucemia).
• Encontró evidencia limitada de transportabilidad en otros modelos in vitro probados, lo que resalta la necesidad de una evaluación cuidadosa.

Conclusiones:

• Los datos de perturbación génica pueden evaluar eficazmente la transportabilidad de los modelos celulares in vitro a fenotipos in vivo.
• El marco GPAT ayuda a priorizar los ensayos biológicos y generar nuevas hipótesis.
• Este enfoque mejora la confiabilidad del uso de modelos in vitro para comprender sistemas biológicos complejos in vivo.