APOBEC3 promueve la diferenciación escamosa a través de la señalización IL-1A/AP-1

Área de la Ciencia:

• Oncología
• Biología Molecular
• Genética

Sus antecedentes:

• La familia de desaminasas de citidina APOBEC3 (A3) está implicada en la mutagénesis en diversos cánceres.
• El carcinoma urotelial de la vejiga (UC) presenta cargas mutacionales significativas atribuidas a la actividad de A3, sin embargo, su papel funcional sigue siendo poco estudiado.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel funcional de APOBEC3 en la progresión del cáncer de vejiga y la diferenciación escamosa.
• Elucidar los mecanismos moleculares por los cuales APOBEC3 influye en los fenotipos del carcinoma urotelial.

Principales métodos:

• Desarrollo de un modelo murino de ingeniería genética (UPPA) con deleción condicional de Pten y Trp53 y sobreexpresión del gen Apobec3 murino.
• Análisis de tumores de vejiga de ratones UPPA, incluida la secuenciación de ARN en masa de muestras de UC humanas.
• Aplicación de transcriptómica unicelular y espacial a datos de UC humanas.

Principales resultados:

• La sobreexpresión del gen Apobec3 murino en el modelo UPPA promovió la progresión tumoral y la transdiferenciación escamosa.
• La diferenciación escamosa impulsada por APOBEC3 se medió a través de la señalización IL-1α y la activación del factor de transcripción AP-1 aguas abajo.
• Se identificó la APOBEC3A humana como el único miembro de la familia APOBEC3 que se correlaciona con la diferenciación escamosa en el carcinoma urotelial (UC), confirmado por análisis transcriptómicos.

Conclusiones:

• El gen Apobec3 murino y la APOBEC3A humana promueven la diferenciación escamosa en el carcinoma urotelial.
• La señalización IL-1α es un mediador clave de la transdiferenciación inducida por APOBEC3 en el cáncer de vejiga.
• La focalización de la señalización IL-1α, que es susceptible de terapias aprobadas por la FDA, puede ofrecer una estrategia terapéutica para el UC impulsado por APOBEC3.