Redes regulatorias cis interconectadas del huésped y virales impulsan el carcinoma de células de Merkel

Área de la Ciencia:

• Oncología
• Virología
• Epigenética

Sus antecedentes:

• Los virus causan más del 15% de los cánceres a nivel mundial.
• El poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) es un oncovirus humano relacionado con el carcinoma de células de Merkel.
• MCPyV es el único poliomavirus conocido por causar tumores humanos malignos.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos moleculares por los cuales MCPyV causa cáncer neuroendocrino.
• Identificar los factores virales y del huésped esenciales que impulsan la supervivencia del tumor.
• Explorar estrategias terapéuticas dirigidas a tumores impulsados por MCPyV.

Principales métodos:

• Secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq) para identificar sitios de unión de factores de transcripción.
• Análisis de sitios de integración de MCPyV.
• Estudios in vitro utilizando inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC).

Principales resultados:

• El carcinoma de células de Merkel positivo para MCPyV se caracteriza por factores de transcripción regulatorios centrales neuroendocrinos (ATOH1, INSM1, ISL1, LHX3, POU4F3, SOX2).
• Estos factores se unieron a la cromatina junto con el antígeno pequeño T viral en súper potenciadores, esenciales para la supervivencia del tumor.
• Los sitios de integración de MCPyV se enriquecieron en súper potenciadores neuroendocrinos.
• Un motivo de unión único de homeodominio en la región de control no codificante de MCPyV se unió a ISL1 y LHX3, crucial para la expresión del antígeno T.
• Los inhibidores de HDAC interrumpieron la arquitectura de la cromatina, abrogaron la expresión de TF central y detuvieron el crecimiento tumoral.

Conclusiones:

• MCPyV establece una autorregulación oncogénica entre la circuitería epigenómica viral y del huésped.
• Esto crea bucles de retroalimentación transcripcional esenciales que explican el papel de MCPyV en el cáncer neuroendocrino.
• La focalización de estos factores regulatorios centrales representa un enfoque terapéutico prometedor para los cánceres impulsados por MCPyV.