Predicción de la toxicidad de fármacos fuera de objetivo utilizando datos proteómicos y genéticos: perspectivas de...

Área de la Ciencia:

• Farmacogenómica
• Desarrollo de Fármacos
• Biomarcadores

Sus antecedentes:

• Los fallos en la fase tardía del desarrollo de fármacos a menudo se deben a efectos adversos impredecibles fuera del objetivo.
• Los cambios proteómicos de los ensayos clínicos y la aleatorización mendeliana ofrecen información sobre los efectos de los fármacos en los resultados de salud.
• Torcetrapib, un fármaco destinado a modificar el colesterol, aumentó inesperadamente la presión arterial y la mortalidad.

Objetivo del estudio:

• Demostrar una prueba de principio para un marco genético-proteómico para predecir efectos adversos de los fármacos.
• Utilizar la aleatorización mendeliana para evaluar el impacto causal de las proteínas alteradas por fármacos en los resultados de salud.
• Reducir el daño al paciente y los costos de desarrollo de fármacos mejorando la predicción temprana de efectos secundarios.

Principales métodos:

• Se empleó la aleatorización mendeliana para estimar los efectos causales de 95 proteínas alteradas por torcetrapib.
• Se analizaron datos del ensayo ILLUMINATE que involucró la exposición a torcetrapib durante 3 meses.
• Se evaluó el impacto de los cambios en las proteínas en 19 resultados de salud distintos.

Principales resultados:

• Se identificaron seis proteínas con efectos concordantes con los resultados observados en el ensayo.
• Las proteínas observadas como el receptor de manosa tipo C 2 (MRC2), PDE5A, SPON1 y TIE1 mostraron un aumento de la presión arterial, lo que refleja los resultados del ensayo.
• Se validó la capacidad predictiva del enfoque genético-proteómico.

Conclusiones:

• El marco genético-proteómico desarrollado es generalizable para predecir posibles efectos adversos de los fármacos.
• Este enfoque puede mitigar significativamente los riesgos para los pacientes y reducir la carga financiera de los fracasos de los fármacos.
• La identificación temprana de los cambios proteómicos inducidos por fármacos puede guiar estrategias de desarrollo de fármacos más seguras.