Modificación de ARNm m6A mediada por Mettl3 como una nueva diana terapéutica para la FGS

Área de la Ciencia:

• Nefrología
• Epigenética
• Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FGS) es una causa principal de enfermedad renal, a menudo relacionada con el daño de los podocitos.
• Si bien los factores genéticos son conocidos, el papel de las modificaciones epigenéticas como la N6-metiladenosina (m6A) en la FGS sigue siendo en gran medida inexplorado.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la modificación de ARNm m6A mediada por N6-adenosina-metiltransferasa-like 3 (Mettl3) en la patogénesis de la FGS.
• Explorar Mettl3 como una diana terapéutica potencial para la FGS.

Principales métodos:

• Se generaron ratones con deleción específica de Mettl3 en podocitos (Mettl3^podko) para estudiar el desarrollo de la FGS.
• Se utilizaron la secuenciación de ARN (RNA-seq) y la secuenciación de ARN inmunoprecipitado con m6A para analizar los cambios en la expresión génica.
• Se emplearon ensayos de inmunoprecipitación de ARN y análisis de reacción de cadena de hibridación (HCR) para identificar los objetivos de Mettl3.
• Se realizaron estudios de pérdida y ganancia de función y se trataron modelos de ratón con FGS con compuestos miméticos de m6A.

Principales resultados:

• Se observaron niveles reducidos de m6A de ARNm en los glomérulos renales de modelos animales y pacientes con FGS.
• Los ratones Mettl3^podko exhibieron niveles reducidos de m6A en los podocitos y desarrollaron FGS.
• La deficiencia de Mettl3 condujo a perfiles de expresión génica asociados con disfunción del diafragma de hendidura, identificando TJP1 como un objetivo de Mettl3.
• La modificación m6A mediada por Mettl3, potencialmente a través de la vía TJP1-CDC42, es crucial para la función de los podocitos.
• El tratamiento con compuestos miméticos de m6A mejoró la progresión de la FGS en modelos de ratón.

Conclusiones:

• La modificación de ARNm m6A mediada por Mettl3 es esencial para mantener la estructura y función de los podocitos.
• Mettl3 desempeña un papel crítico en la prevención del desarrollo de FGS.
• La modulación de la modificación de ARNm m6A mediada por Mettl3 presenta una estrategia terapéutica prometedora para la FGS.