Elucidación de la interacción isorhamnetina-3-O-glucósido-iNOS mediante dinámica molecular y análisis de superficie...

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Molecular
• Química Computacional
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) es un objetivo de metaloenzima desafiante debido a su complejo sitio activo que contiene hemo.
• Se exploran compuestos de la dieta como los glucósidos de flavonol por sus aplicaciones terapéuticas potenciales.

Objetivo del estudio:

• Evaluar el potencial de unión de la isorhamnetina-3-O-glucósido (I3OG) contra los dominios oxigenasa de iNOS de ratón y humano.
• Establecer un flujo de trabajo computacional validado para el descubrimiento de inhibidores de metaloenzimas.

Principales métodos:

• Flujo de trabajo de docking molecular auditado y validado, sensible al hemo, centrado en la posición del Fe cristalográfico.
• Redocking de inhibidores nativos para validar el protocolo (RMSD ≤ 2.0 Å).
• Simulaciones de dinámica molecular (MD) de 100 ns en disolvente explícito y cálculos de energía libre de unión MM/GBSA.
• Mapas de energía libre de componentes principales y pruebas de cavidad de hemo en forma apo.

Principales resultados:

• El protocolo de docking reprodujo con éxito las poses cristalinas de inhibidores nativos.
• Las simulaciones de MD confirmaron complejos estables de I3OG con iNOS de ratón (3E6T) y humano (3E7G).
• Los cálculos de MM/GBSA indicaron energías libres de unión favorables (ΔG_bind ≈ -44.9 ± 3.9 kcal·mol⁻¹ para 3E6T, -36.1 ± 3.7 kcal·mol⁻¹ para 3E7G).
• El análisis reveló distintas dinámicas del sitio de unión y redes de interacción para iNOS de ratón y humano.

Conclusiones:

• La I3OG es un andamio plausible para interactuar con iNOS, demostrando potencial como inhibidor.
• El enfoque computacional validado y centrado en el hemo proporciona una plantilla robusta para futuros estudios de metaloenzimas.
• Este estudio apoya el desarrollo de terapéuticos basados en I3OG dirigidos a iNOS.