Una respuesta inmune antitumoral protectora mediada por cGAMP puede proceder sin los canales LRRC8/VRAC

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular
• Inmunología
• Investigación del Cáncer

Sus antecedentes:

• El canal aniónico regulado por volumen (VRAC), un hetero-hexámero de LRRC8A, transporta cloruro y moléculas orgánicas como el 2'3'-cGAMP (cGAMP).
• La transferencia de cGAMP de las células tumorales a las células del huésped es vital para la inmunidad antitumoral, pero el papel de VRAC in vivo no está claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de VRAC en el transporte de cGAMP para la inmunidad antitumoral in vivo.
• Determinar si la expresión de VRAC en el tumor o en el huésped afecta las respuestas inmunes antitumorales y el crecimiento tumoral.

Principales métodos:

• Se estudiaron tumores subcutáneos MC38 y B16-F10 en ratones sinénicos.
• Se utilizaron células tumorales deficientes en LRRC8A y ratones con interrupciones selectivas de subunidades de LRRC8.
• Se evaluó el crecimiento tumoral, las citoquinas séricas y las respuestas inmunes antitumorales.

Principales resultados:

• Los tumores MC38 que carecían de producción de cGAMP mostraron un crecimiento mejorado, lo que confirma la importancia del cGAMP.
• La exportación de cGAMP mediada por VRAC desde los tumores MC38 tuvo efectos inmunomoduladores moderados sobre las citoquinas séricas.
• El crecimiento tumoral y la inmunidad antitumoral mediada por cGAMP fueron independientes de VRAC expresado en el tumor y en el huésped.
• La interrupción de las subunidades LRRC8B-LRRC8E no afectó el desarrollo de células T o B.

Conclusiones:

• Si bien el cGAMP producido por el tumor suprime el crecimiento tumoral, su transporte al microambiente tumoral depende de transportadores distintos de VRAC.
• VRAC no es esencial para la inmunidad antitumoral mediada por cGAMP en este modelo de ratón.