Combinaciones basadas en inhibidores de BET dirigidas a nuevas dependencias en AML con reordenamiento de MECOM (r)

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Oncología
• Biología Molecular

Sus antecedentes:

• El reordenamiento de MECOM, que implica inv(3) o t(3;3), conduce a la sobreexpresión de EVI1 y la represión de GATA2 en LMA.
• Esta alteración genética promueve fenotipos agresivos de LMA y resistencia a la terapia.
• Los inhibidores de proteínas BET (BETi) demuestran eficacia en LMA con reordenamiento de MECOM.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas vulnerabilidades terapéuticas en LMA con reordenamiento de MECOM.
• Evaluar la eficacia de los inhibidores de BET en combinación con otros agentes dirigidos.

Principales métodos:

• Cribado de fármacos de alto rendimiento para identificar dependencias en células de LMA con reordenamiento de MECOM.
• Ensayos de sensibilidad a fármacos in vitro con monoterapia y tratamientos combinados.
• Análisis de RNA-Seq, espectrometría de masas, CyTOF y Western blot.
• Evaluación de la eficacia in vivo utilizando un modelo de xenoinjerto derivado de pacientes (PDX) de LMA con reordenamiento de MECOM.

Principales resultados:

• El cribado de fármacos identificó BRD4, PIK3CA, mTOR, BCL-xL y XIAP como dependencias.
• Mivebresib (BETi), dactolisib (inhibidor de PI3K/mTOR) y LCL161 (inhibidor de IAP) mostraron letalidad dependiente de la dosis en LMA con reordenamiento de MECOM.
• Las combinaciones de mivebresib con dactolisib o LCL161 indujeron sinérgicamente apoptosis.
• La terapia combinada redujo la carga de LMA y mejoró la supervivencia en un modelo PDX.

Conclusiones:

• Los inhibidores de BET combinados con inhibidores de PI3K/mTOR o IAP exhiben una eficacia superior contra la LMA con reordenamiento de MECOM.
• Estos hallazgos respaldan la evaluación clínica adicional de terapias combinadas basadas en BETi para la LMA con reordenamiento de MECOM.