La estocasticidad contribuye a explicar el MOMP minoritario y mayoritario durante la apoptosis

Área de la Ciencia:

• Biología Celular; Biofísica; Biología Computacional

Sus antecedentes:

• La disfunción de la apoptosis está implicada en el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.
• La permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) es un evento crítico, típicamente de todo o nada, en la apoptosis.
• La heterogeneidad en el MOMP, como el MOMP minoritario o mayoritario, puede promover la progresión del cáncer y la supervivencia celular.

Objetivo del estudio:

• Investigar si la estocasticidad en la distribución e interacciones de proteínas contribuye a la heterogeneidad en la respuesta del MOMP mitocondrial.
• Comprender las condiciones bajo las cuales la estocasticidad influye en la susceptibilidad al MOMP.

Principales métodos:

• Desarrollo de un modelo a nivel de partícula y de tamaño celular que incorpora compartimentos citosólicos y mitocondriales.
• Parametrización experimental del modelo con reguladores clave de la apoptosis (MCL-1, BAK, tBID).
• Computación de alto rendimiento para simulaciones a escala celular de la dinámica de proteínas y eventos de MOMP.

Principales resultados:

• Los efectos estocásticos predisponen a las mitocondrias fragmentadas al MOMP bajo estrés apoptótico bajo.
• Las mitocondrias más pequeñas tienen más probabilidades de escapar del MOMP que las más grandes bajo un estrés mayor.
• Los datos experimentales confirmaron las predicciones del modelo con respecto al tamaño mitocondrial y los resultados del MOMP.

Conclusiones:

• La estocasticidad en la distribución de proteínas contribuye significativamente a la heterogeneidad mitocondrial en el MOMP.
• Esta heterogeneidad permite que las mitocondrias pequeñas o fragmentadas experimenten MOMP en escenarios de MOMP minoritario.
• También permite que las mitocondrias escapen del MOMP en escenarios de MOMP mayoritario, influyendo en el destino celular.