Mejora del poder predictivo de la permeabilidad de fármacos macrocíclicos mediante destilación de conocimiento a...

Área de la Ciencia:

• Química Medicinal
• Química Computacional
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los fármacos macrocíclicos son potentes moduladores de las interacciones proteína-proteína.
• La permeabilidad deficiente e impredecible de la membrana dificulta el desarrollo de fármacos macrocíclicos.
• Los métodos experimentales y de modelización 3D actuales son lentos y computacionalmente intensivos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un modelo de aprendizaje profundo (DL) para predecir la permeabilidad de macrociclos directamente a partir de estructuras 2D.
• Superar las limitaciones de las pruebas experimentales y la modelización 3D en el descubrimiento de fármacos macrocíclicos.
• Permitir la priorización eficiente de macrociclos con propiedades farmacocinéticas favorables.

Principales métodos:

• Desarrollo de Multi_DDPP, un modelo de aprendizaje profundo que predice la permeabilidad de macrociclos a partir de estructuras 2D.
• Empleo de destilación de conocimiento utilizando datos de permeabilidad de múltiples líneas celulares para mejorar la generalización.
• Integración de diversas representaciones moleculares (descriptores fisicoquímicos, huellas dactilares, grafos moleculares, características híbridas).
• Utilización de enmascaramiento de nodos para la identificación de subestructuras y extensiones de regresión para la incorporación de parámetros fisiológicos.

Principales resultados:

• Multi_DDPP supera a los enfoques existentes de aprendizaje automático (ML) y aprendizaje profundo (DL) en la predicción de la permeabilidad.
• El modelo aprovecha eficazmente diversas representaciones moleculares y la destilación de conocimiento.
• El enmascaramiento de nodos identifica subestructuras clave que influyen en la permeabilidad.
• Las extensiones de regresión refinan las predicciones con parámetros fisiológicos.

Conclusiones:

• Multi_DDPP permite una predicción rápida de la permeabilidad basada en 2D, evitando la costosa generación de conformadores 3D.
• El modelo facilita el cribado y la priorización eficientes de candidatos a fármacos macrocíclicos.
• Este enfoque mejora significativamente el proceso de descubrimiento de fármacos en etapas tempranas para macrociclos.