EvoZymePro-Cat: Un marco de aprendizaje profundo consciente de proteínas y ligandos para predecir efectos de...

Área de la Ciencia:

• Biocatálisis e ingeniería de enzimas
• Biología computacional y bioinformática
• Aprendizaje automático en química

Sus antecedentes:

• El diseño de enzimas es complejo debido al vasto espacio de secuencias y las interdependencias.
• La predicción de la actividad de mutantes de enzimas es un desafío con los métodos convencionales.
• El cribado preciso de mutantes de enzimas es crucial para la biocatálisis.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una plataforma de aprendizaje profundo, EvoZymePro-Cat (EZPro-Cat), para el cribado eficiente de mutantes de enzimas.
• Superar las limitaciones de la predicción de actividad absoluta con un marco de comparación por pares.
• Mejorar el descubrimiento de enzimas y la evolución dirigida a través de un perfilado funcional mejorado.

Principales métodos:

• Se desarrolló EvoZymePro-Cat (EZPro-Cat), una plataforma de aprendizaje profundo que integra datos de secuencia, estructura y ligando.
• Se utilizó un marco de comparación por pares para predecir la superioridad de la actividad relativa de los mutantes.
• Se empleó ESM1b para la codificación de secuencias de proteínas y MolT5/MACCS para la representación de ligandos.
• Se integraron características estructurales y características evolutivas con mecanismos de atención bilineal para interacciones proteína-ligando.

Principales resultados:

• El marco de comparación por pares demostró un rendimiento superior en la identificación de mutantes de enzimas mejorados.
• Se logró una alta precisión de predicción (AUC 0.908) en conjuntos de datos de escaneo de mutaciones profundas utilizando una estrategia de aprendizaje de pocos ejemplos.
• El modelo captura eficazmente las interacciones intermoleculares a largo plazo durante la catálisis.
• Demostró un rendimiento superior en la predicción de efectos de mutaciones en la cinética enzimática (Km, kcat).

Conclusiones:

• EvoZymePro-Cat (EZPro-Cat) proporciona una solución mecanicista y práctica para el perfilado funcional de enzimas.
• La plataforma facilita el descubrimiento de enzimas y la evolución dirigida de alta eficiencia.
• El enfoque de comparación por pares supera los errores sistemáticos en la predicción de actividad absoluta.
• Las representaciones multimodales integradas mejoran la comprensión de las funciones de variantes intraproteínas.