Repurposing de fármacos guiado por transcriptoma identifica selumetinib para un cáncer epitelial agresivo

Área de la Ciencia:

• Oncología
• Dermatología
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los carcinomas de células escamosas asociados con la epidermólisis bullosa distrófica recesiva (RDEB-SCC) son agresivos y tienen tratamientos limitados.
• Existe una necesidad crítica de estrategias terapéuticas novedosas para RDEB-SCC.

Objetivo del estudio:

• Investigar selumetinib, un inhibidor de MEK identificado mediante cribado computacional, como tratamiento potencial para RDEB-SCC.
• Evaluar la eficacia in vitro e in vivo de selumetinib contra RDEB-SCC.

Principales métodos:

• Cribado computacional de fármacos guiado por transcriptoma para identificar selumetinib.
• Ensayos in vitro para evaluar la viabilidad celular, la fosforilación de ERK, los marcadores de transición epitelial-mesenquimal (E-cadherina, vimentina), la motilidad, la invasión, la expresión de PD-L1, MHC-I y citoquinas.
• Estudios de xenoinjertos in vivo para evaluar el crecimiento tumoral y los niveles de ERK fosforilada.
• Secuenciación de ARN para identificar biomarcadores de respuesta al tratamiento (EGR1, FOS, DUSP6).

Principales resultados:

• Selumetinib redujo la viabilidad de las células RDEB-SCC, la fosforilación de ERK y la invasión de células tumorales in vitro.
• Indujo una transición de mesenquimal a epitelial y moduló marcadores inmunes (PD-L1, MHC-I).
• In vivo, selumetinib suprimió el crecimiento tumoral y disminuyó los niveles de ERK fosforilada, identificándose EGR1, FOS y DUSP6 como biomarcadores potenciales.

Conclusiones:

• Selumetinib demuestra una eficacia preclínica significativa contra RDEB-SCC.
• Los hallazgos respaldan el potencial de selumetinib como candidato clínico para el tratamiento de RDEB-SCC.