KSR2 regulado por variación genética en el endotelio protege contra la aterosclerosis a través de la estabilización...

Área de la Ciencia:

• Biología Cardiovascular
• Genética Molecular
• Bioquímica

Sus antecedentes:

• El polimorfismo de nucleótido único (SNP) rs11830157 cerca del gen KSR2 está relacionado con el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias (ECV), pero su papel funcional no está claro.
• Comprender los mecanismos moleculares que conectan KSR2 con la aterosclerosis es crucial para desarrollar estrategias efectivas de prevención y tratamiento de la ECV.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto del polimorfismo rs11830157 en el desarrollo de la aterosclerosis.
• Elucidar los mecanismos moleculares por los cuales KSR2 influye en la aterosclerosis.

Principales métodos:

• Se utilizaron ensayos de reportero de doble luciferasa, ChIP, EMSA y edición genética CRISPR/Cas9 para estudiar el SNP rs11830157.
• Se emplearon ratones knockout globales de KSR2, ratones knockout dobles de KSR2/Apoe y modelos de sobreexpresión de KSR2 endotelial mediada por AAV9.
• Se analizó la expresión de KSR2 en placas ateroscleróticas humanas y de ratón.

Principales resultados:

• Identificó el SNP rs12822146, en desequilibrio de ligamiento con rs11830157, que regula la expresión de KSR2 a través de la unión de XBP1s.
• Se encontró una expresión significativamente reducida de KSR2 en las células endoteliales dentro de las placas ateroscleróticas.
• Se demostró que KSR2 endotelial protege contra la aterosclerosis al suprimir la inflamación y la apoptosis.
• Mecánicamente, KSR2 inhibe la degradación de AMPKα1 al competir con CRBN por la unión a AMPKα1, activando así la vía AMPK.

Conclusiones:

• Se estableció el eje rs12822146-KSR2-aterosclerosis, proporcionando una explicación molecular para la asociación del SNP con la ECV.
• Se demostró el papel protector de KSR2 endotelial contra la aterosclerosis a través de la activación de la vía AMPK.
• Se destacó el potencial de dirigirse a la vía KSR2-AMPK para la prevención y el tratamiento de la ECV.