Análisis genómico integrado y CRISPRi implican a EGFR en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Genómica

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado numerosos loci asociados con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD).
• Los efectos regionales de estos loci asociados con LOAD en todo el cerebro siguen sin caracterizarse en gran medida.

Objetivo del estudio:

• Analizar sistemáticamente las regiones asociadas con LOAD utilizando datos de genómica funcional.
• Identificar variantes causales candidatas y sus genes efectores.
• Investigar los mecanismos regulatorios de estas variantes en tipos de células cerebrales.

Principales métodos:

• Análisis sistemático de loci de LOAD utilizando el catálogo de genómica funcional FILER en 174 conjuntos de datos.
• Evaluación de pares de variantes causales candidatas-genes efectores utilizando datos de interacción potenciador-promotor, anotaciones de variantes y expresión génica específica de tipo celular.
• Validación funcional utilizando Capture C enfocado en promotores, ATAC-seq y interferencia CRISPR en una línea celular de microglia humana.

Principales resultados:

• Se identificaron 41 pares de variantes causales candidatas-genes efectores.
• Se descubrió una alelo de riesgo de LOAD (rs74504435) que se predice que aumenta la expresión de EGFR en tipos de células relacionadas con LOAD (microglia, astrocitos, neuronas).
• Se confirmó un potenciador microglial que regula la expresión de EGFR en LOAD a través de experimentos funcionales.

Conclusiones:

• Se ha identificado un potenciador microglial que regula la expresión de EGFR en la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
• La señalización de EGFR representa una diana terapéutica potencial para LOAD.
• Se justifica una mayor investigación sobre los inhibidores de EGFR para el tratamiento de LOAD.