Un interruptor epigenético en el fenotipo vascular aumenta la inmunidad antitumoral

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del Cáncer
• Epigenética

Sus antecedentes:

• La vasculatura tumoral anormal dificulta la infiltración de células inmunitarias antitumorales, lo que perjudica la vigilancia inmunitaria y la respuesta a la inmunoterapia.
• Las células endoteliales (CE) desempeñan un papel fundamental en la regulación del microambiente inmunitario tumoral (TIME).

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) en las células endoteliales (CE) en la regulación de la vasculatura tumoral y la inmunidad antitumoral.
• Explorar el potencial de dirigirse a la DNMT1 endotelial para la inmunoterapia contra el cáncer.

Principales métodos:

• Deleción condicional de Dnmt1 en CE (Dnmt1iECKO) en ratones.
• Análisis de la vasculatura tumoral, la infiltración de células inmunitarias y la expresión de moléculas coestimuladoras de células T.
• Cultivos de CE in vitro tratados con IFNy y TNFa.
• Evaluación de la eficacia del bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB) en ratones Dnmt1iECKO con metástasis pulmonar de melanoma.

Principales resultados:

• La administración de DNMT1 en células endoteliales redujo la angiogénesis y alteró la vascularización tumoral, aumentando los vasos inmunológicamente permisivos.
• Se observaron mayores proporciones de células T CD4+ de memoria y células NK en los tumores de ratones Dnmt1iECKO.
• La deleción de DNMT1 en células endoteliales potenció las respuestas de las células endoteliales a IFNy/TNFa y reguló al alza las moléculas coestimuladoras de células T.
• El tratamiento con ICB en ratones Dnmt1iECKO con metástasis pulmonar redujo la carga tumoral, con algunas respuestas completas.

Conclusiones:

• La DNMT1 endotelial es un regulador clave de la inmunidad antitumoral mediada por la vasculatura.
• La DNMT1 endotelial se dirige a la modulación epigenética de la vasculatura tumoral para mejorar la infiltración de células inmunitarias y la eficacia de la inmunoterapia.
• Esto proporciona una justificación para combinar la modulación epigenética de la vasculatura con la inmunoterapia contra el cáncer.