La estabilidad de la cromatina protege la homeostasis mitocondrial y previene la hiperactivación de mTORC1

Área de la Ciencia:

• Biología Celular
• Biología Molecular
• Bioquímica

Sus antecedentes:

• Las células se adaptan al flujo de nutrientes regulando la cromatina y la expresión génica.
• La vía de la diana de rapamicina en mamíferos compleja 1 (mTORC1) integra las señales de nutrientes con la regulación de la cromatina.
• El papel de la estabilidad de la cromatina en la retroalimentación a la activación de mTORC1 y la adaptación al estrés no está claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la estabilidad de la cromatina dependiente de la lisina 37 de la histona H3 (H3K37) en respuesta al estrés de mTORC1.
• Determinar si la estabilidad de la cromatina influye en la señalización de mTORC1 y la adaptación celular.
• Elucidar los mecanismos por los cuales la mutación H3K37A afecta la homeostasis celular durante la inhibición de mTORC1.

Principales métodos:

• Se utilizaron análisis de interacciones genéticas con mutantes que afectan la estabilidad de la cromatina (por ejemplo, Set2, Rpd3S, vías de deposición de histonas).
• Se realizó un análisis del transcriptoma para evaluar los cambios en la expresión génica, particularmente en las mitocondrias.
• Se investigó el papel de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la señalización retrógrada mitocondrial en la viabilidad celular.

Principales resultados:

• La estabilidad de la cromatina dependiente de H3K37 previene la degradación de histonas, restringe la señalización de mTORC1 y mantiene la homeostasis mitocondrial durante el estrés de mTORC1.
• Las mutaciones H3K37A combinadas con mutaciones que desestabilizan la cromatina conducen a letalidad sintética tras la inhibición de mTORC1.
• H3K37A desregula el transcriptoma mitocondrial, aumentando las ROS y activando la señalización retrógrada perjudicial, lo que puede ser rescatado mediante la inhibición de la señalización retrógrada o la neutralización de las ROS.

Conclusiones:

• La estabilidad de la cromatina, específicamente H3K37, actúa como una salvaguardia crítica contra la actividad excesiva de mTORC1.
• La interrupción de la estabilidad de la cromatina durante el estrés de mTORC1 conduce a disfunción mitocondrial y muerte celular.
• Mantener la integridad de la cromatina es esencial para prevenir el estrés mitocondrial tóxico y garantizar la adaptación celular.