Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Genética; Farmacología

Sus antecedentes:

• El desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer (EA) enfrenta desafíos debido a las limitaciones en los modelos animales.
• El modelo de ratón genéticamente diverso AD-BXD exhibe un inicio y un declive cognitivo variables, lo que refleja la EA humana.
• Trabajos anteriores identificaron una firma de expresión génica de resiliencia en neuronas excitatorias.

Objetivo del estudio:

• Identificar firmas de expresión génica novedosas y conservadas y subtipos neuronales asociados con la resiliencia a la EA.
• Integrar datos transcriptómicos de ratones y humanos para anotaciones de relevancia traslacional.
• Analizar la expresión génica diferencial en subclases neuronales utilizando una métrica continua de resiliencia cognitiva.

Principales métodos:

• Se integraron datos transcriptómicos de una sola célula del modelo AD-BXD con datos humanos ROSMAP.
• Se anotaron células de ratón utilizando una taxonomía celular humana.
• Se realizó un análisis de expresión génica diferencial en subclases neuronales con una tarea de condicionamiento al miedo como covariable.

Principales resultados:

• Una métrica cognitiva continua mostró un mayor poder estadístico que una métrica categórica para el análisis de la expresión génica diferencial.
• Se identificaron genes expresados diferencialmente (DEGs) en subtipos de neuronas excitatorias e inhibitorias.
• Las neuronas excitatorias de la capa 2/3 mostraron la mayor cantidad de DEGs, incluido SCG5, que está relacionado con el riesgo de EA.

Conclusiones:

• Se identificó una firma transcriptómica asociada con la resiliencia cognitiva en un modelo de ratón genéticamente diverso de EA.
• La investigación en curso investigará firmas de resiliencia y tipos celulares conservados entre especies.
• Los análisis futuros se centrarán en la nominación y el reposicionamiento de dianas farmacológicas para la validación preclínica.