Consorcio de Imagenología de Alzheimer

Área de la Ciencia:

• Neurogenética
• Neuropatología
• Investigación de la enfermedad de Alzheimer

Sus antecedentes:

• La angiopatía amiloide cerebral (CAA) implica la acumulación de beta-amiloide en la vasculatura cerebral, comprometiendo la integridad de los vasos y exacerbando el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer (EA).
• Un estudio previo de asociación del genoma completo (GWAS) relacionó una variante de empalme LINC-PINT con niveles reducidos de CAA en portadores de APOE4 y un aumento de la expresión de LINC-PINT en cerebros con EA.
• Esta investigación amplía el GWAS a una cohorte más grande, incluyendo donantes con y sin EA con diversas neuropatologías y puntuaciones de CAA.

Objetivo del estudio:

• Identificar variantes genéticas asociadas con la angiopatía amiloide cerebral (CAA) a través de un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) ampliado.
• Investigar el papel de la variante de empalme LINC-PINT en la CAA, particularmente en relación con la presencia del alelo APOEe4 y la EA.
• Explorar la arquitectura genética de la CAA tanto en individuos con EA como sin ella.

Principales métodos:

• GWAS ampliado que incorpora datos genéticos de 550 donantes con EA y 502 donantes sin EA del Mayo Clinic Brain Bank, junto con datos existentes.
• Control de calidad e imputación (TOPMED) de todos los conjuntos de datos genéticos.
• Análisis de regresión lineal de las dosis de variantes imputadas frente a las puntuaciones de CAA transformadas por raíz cuadrada en cohortes con y sin EA, y combinadas, ajustando por covariables y realizando análisis de interacción/estratificados con APOEe4 y sexo.

Principales resultados:

• Las variantes del locus APOE emergieron como las asociaciones genéticas más significativas con la CAA.
• Varias otras variantes se acercaron a la significancia del genoma completo después de tener en cuenta la neuropatología de la EA (etapa de Braak, fase de Thal).
• La variante de empalme LINC-PINT mantuvo su asociación con puntuaciones de CAA más bajas en donantes con EA que carecían del alelo APOEe4.

Conclusiones:

• El estudio proporciona información adicional sobre los fundamentos genéticos del riesgo de CAA, relevante tanto en contextos de EA como sin ella.
• La investigación continua tiene como objetivo validar los hallazgos en cohortes más grandes y explorar las consecuencias funcionales de las variantes identificadas.
• La caracterización de variantes genéticas y sus impactos funcionales puede allanar el camino para nuevos biomarcadores y estrategias terapéuticas para la CAA.