Ciencia básica y patogénesis | JoVE Visualize

Área de la Ciencia:

Neurociencia
Genética
Biología Molecular

Sus antecedentes:

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo complejo y heterogéneo con numerosos factores de riesgo genético identificados para la EA de inicio tardío (LOAD).
Comprender los mecanismos moleculares que vinculan las variantes genéticas de riesgo con los fenotipos de la EA sigue siendo un desafío importante.
La integración de datos multimodales es crucial para diseccionar la complejidad y heterogeneidad biológica de la EA.

Objetivo del estudio:

Investigar las firmas moleculares in vivo asociadas con variantes genéticas específicas de riesgo para LOAD.
Explorar las alteraciones celulares y de vías impulsadas por estas variantes utilizando transcriptómica y proteómica.
Correlacionar los hallazgos de modelos de ratón con cohortes humanas de LOAD para evaluar la relevancia en la EA.

Principales métodos:

Se utilizaron modelos de ratón diseñados con alelos de riesgo de LOAD humanizados (Abca7, Mthfr, Plcg2) junto con alelos humanizados de amiloide-beta, APOE4 y Trem2.
Se realizó transcriptómica y proteómica de todo el hemisferio cerebral en diferentes edades y sexos.
Se aplicaron enfoques bioinformáticos multi-ómicos y se alinearon los datos con cohortes de estudio de LOAD humanas.

Principales resultados:

La variante Abca7 mostró firmas de edad temprana relacionadas con la matriz extracelular, la neuroinmunidad y los oligodendrocitos, correlacionándose con casos de LOAD.
La variante Mthfr exhibió firmas relacionadas con la vasculatura, la mielinización y las sinapsis a los 18 meses, también correlacionándose con casos de LOAD.
La variante Plcg2 mostró firmas neuroinmunes, endolisosomales y sinápticas, con interacciones alteradas entre células y la matriz extracelular, correlacionándose con casos de LOAD.

Conclusiones:

Se caracterizaron firmas moleculares in vivo para tres variantes genéticas clave de LOAD, revelando alteraciones de vías distintas para cada una.
Se demostró que la integración de datos multi-ómicos puede descubrir cambios interrelacionados en las vías de la EA e identificar combinaciones de biomarcadores potenciales.
Se estableció una plataforma para la investigación futura de la EA utilizando modelos animales envejecidos con variantes de riesgo combinadas para estudiar la progresión de la enfermedad.