Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) es una causa principal de demencia, caracterizada por placas amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro.
• La EA familiar (fAD) está relacionada con mutaciones genéticas que afectan el procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP), especialmente en los genes PSEN1 y PSEN2.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto funcional de dos nuevas variantes de PSEN1 (p.T119I y p.R358P) identificadas en pacientes con AD de inicio temprano.
• Evaluar el papel de estas variantes de PSEN1 en el procesamiento de la APP y su posible contribución a la fAD.

Principales métodos:

• Desarrollo de un modelo celular utilizando células HEK293T con Knock-Out (KO) de PSEN1 generado por CRISPR/Cas9.
• Evaluación de la relación Aβ 42 /Aβ 40, un biomarcador clave de la EA, en células transfectadas con PSEN1 de tipo salvaje, nuevas variantes de PSEN1 o una mutación patogénica conocida de PSEN1.

Principales resultados:

• La variante PSEN1 R358P aumentó significativamente la relación Aβ 42 /Aβ 40, principalmente debido a la reducción de los niveles de Aβ 40.
• La variante PSEN1 T119I mostró una tendencia a aumentar esta relación.
• La mutación patogénica conocida de PSEN1 A246E también elevó la relación Aβ 42 /Aβ 40.

Conclusiones:

• La variante PSEN1 R358P muestra potencial de patogenicidad en la fAD.
• Este papel patogénico parece ser independiente de una variante SORL1 concurrente encontrada en el paciente.