Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Bioquímica
• Patología

Sus antecedentes:

• La proteína tau es un componente clave de los filamentos helicoidales pareados (PHF) en la enfermedad de Alzheimer.
• Más de treinta enfermedades neurodegenerativas presentan inclusiones filamentosas de tau, con mutaciones en el gen tau relacionadas con la demencia frontotemporal y el parkinsonismo ligado a la cromosomsa 17 (FTDP-17).
• Se han desarrollado modelos de ratones transgénicos que exhiben inclusiones de tau y neurodegeneración, lo que demuestra las propiedades similares a los priones de la tau.

Objetivo del estudio:

• Determinar las estructuras cercanas a nivel atómico de los filamentos de tau de cerebros humanos utilizando criomicroscopía electrónica (cryo-EM).
• Diferenciar y clasificar los pliegues de tau asociados con diversas enfermedades neurodegenerativas.
• Investigar el potencial de reenvasado in vitro de los pliegues de tau de enfermedades humanas.

Principales métodos:

• Se empleó la criomicroscopía electrónica (cryo-EM) para analizar filamentos de tau de cerebros humanos.
• Se realizó un análisis estructural de filamentos de tau de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la encefalopatía traumática crónica (CTE), la degeneración corticobasal, la enfermedad de granos argirófilos, la parálisis supranuclear progresiva y la tauopatía glial globular.
• Se llevaron a cabo experimentos de ensamblaje in vitro utilizando tau humana truncada o modificada de longitud completa.

Principales resultados:

• Se identificaron pliegues de tau distintos para la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Pick, lo que indica conformadores moleculares de tau ensamblada.
• Los filamentos de tau de cerebros con CTE, aunque contienen las seis isoformas de tau, exhiben un pliegue distinto en comparación con la enfermedad de Alzheimer.
• Las tauopatías esporádicas de cuatro repeticiones se clasificaron según sus estructuras de cuatro capas (degeneración corticobasal, enfermedad de granos argirófilos) o de tres capas (parálisis supranuclear progresiva, tauopatía glial globular).
• Se identificó una nueva entidad de enfermedad, la tauopatía con inclusión neuronal predominantemente límbica de cuatro repeticiones, a través de su pliegue único.

Conclusiones:

• Cada tauopatía esporádica posee un pliegue de tau específico, aunque algunos pliegues pueden ser compartidos entre diferentes enfermedades.
• La replicación in vitro de pliegues de tau asociados con enfermedades humanas es un objetivo clave para estudiar los mecanismos de la enfermedad.
• Actualmente, los filamentos de tau ensamblados in vitro difieren de los que se encuentran en el cerebro humano, aunque el pliegue de Alzheimer se ha formado con éxito utilizando tau modificada.