Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Biología Celular
• Genómica

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) implica placas de beta-amiloide (Aβ), pero el papel de la microglía en la neurodegeneración sigue sin estar claro.
• La función de la microglía en la EA puede ser protectora o perjudicial dependiendo de la etapa de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar las respuestas de la microglía a la patología Aβ utilizando un novedoso modelo 3D de neuroesferas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas.
• Investigar el impacto de la microglía en la salud neuronal y la expresión génica en el contexto de la amiloidosis inducida por Aβ.

Principales métodos:

• Desarrollo de un modelo de neuroesfera 3D de 60 días utilizando neuronas y microglía derivadas de iPSC.
• Inducción de amiloidosis con tratamiento continuo de Aβ oligomérico sintético.
• Monitorización del estrés oxidativo neuronal y la actividad del calcio utilizando los sensores roGFP1 y GCaMP6f.
• Análisis de los cambios transcriptómicos mediante secuenciación de ARN de núcleo único (snRNA-seq).

Principales resultados:

• La microglía infiltró las neuroesferas y previno la neurotoxicidad en la exposición leve a Aβ (3 semanas).
• La microglía no logró prevenir la neurotoxicidad en la exposición severa a Aβ (5 semanas).
• La snRNA-seq reveló que la microglía modula genes de estrés oxidativo y genes asociados con la EA (APOE, CLU, FTL) en astrocitos y neuronas.
• La microglía mostró una mayor eliminación de Aβ después del tratamiento con anticuerpos anti-Aβ.

Conclusiones:

• El modelo de neuroesfera 3D imita eficazmente las características patológicas clave de la enfermedad de Alzheimer.
• La microglía exhibe propiedades neuroprotectoras en este modelo, potencialmente mejoradas por el tratamiento con anticuerpos.
• La microglía es fundamental para impulsar los cambios transcriptómicos asociados con la EA bajo un insulto severo de Aβ, lo que resalta su complejo papel y potencial terapéutico.