Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Genética; Biología Celular

Sus antecedentes:

• Las expansiones del gen C9orf72 son la principal causa genética de demencia frontotemporal (FTD) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La deficiencia de C9orf72 está relacionada con disfunción sináptica y neurodegeneración, con la hiperexcitabilidad y la excitotoxicidad como signos emergentes. Los mecanismos precisos que subyacen a estos déficits en la patología de la demencia no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de C9orf72 en la función sináptica y la vulnerabilidad excitotóxica utilizando un modelo de ratón. Explorar la participación de los receptores AMPA permeables al calcio (CP-AMPAR) en la neurodegeneración asociada a C9orf72. Evaluar el potencial terapéutico de los antagonistas de CP-AMPAR.

Principales métodos:

• Se utilizaron ratones C9orf72-knockout (C9-KO) para modelar la enfermedad. Se evaluaron marcadores sinápticos del hipocampo, morfología de espinas dendríticas y plasticidad mediada por CP-AMPAR. Se indujo estrés excitotóxico con ácido kainiico (KA) para analizar la susceptibilidad a convulsiones, la estabilidad de la red (EEG) y la expresión de GluA1, seguido de tratamiento con antagonistas de CP-AMPAR.

Principales resultados:

• Los ratones C9-KO mostraron un aumento de la hiperexcitabilidad sináptica, evidenciado por un aumento de GluA1 en la superficie, una reducción de la densidad de espinas dendríticas y cabezas de espina agrandadas. Estos ratones exhibieron plasticidad mejorada de CP-AMPAR y mayor vulnerabilidad a la excitotoxicidad inducida por KA, incluyendo convulsiones severas y EEG anormal. El antagonismo selectivo de CP-AMPAR mitigó con éxito el daño excitotóxico y restauró la función sináptica.

Conclusiones:

• La deficiencia de C9orf72 exacerba la hiperexcitabilidad sináptica y la vulnerabilidad excitotóxica a través de la desregulación de CP-AMPAR, contribuyendo a la fisiopatología de la FTD. La pérdida de C9orf72 amplifica la señalización excitatoria, vinculando la disfunción sináptica con la inestabilidad de la red y la neurodegeneración. Los CP-AMPAR se identifican como mediadores clave de la excitotoxicidad, representando un objetivo terapéutico prometedor para las demencias relacionadas con C9orf72 y otros trastornos neurodegenerativos.