Una síntesis híbrida convergente a escala de gramos de Tirzepatida: Enfoque de Ligasión Química Nativa-Desulfuración...

Área de la Ciencia:

• Química Sintética
• Química de Procesos
• Fabricación Biofarmacéutica

Sus antecedentes:

• La síntesis tradicional de péptidos en fase sólida (SPPS) y en fase líquida (LPPS) presenta limitaciones para la fabricación de péptidos complejos de alto volumen.
• La producción escalable y eficiente de péptidos terapéuticos como la tirzepatida (TZP) requiere metodologías sintéticas avanzadas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar estrategias innovadoras de síntesis híbrida para la fabricación comercial de tirzepatida (TZP).
• Mejorar la eficiencia, la escalabilidad y la sostenibilidad en la síntesis de péptidos complejos.

Principales métodos:

• Se empleó una estrategia híbrida convergente de SPPS/LPPS de cuatro fragmentos, integrando química de flujo y nanofiltración.
• Se estableció una ruta de dos fragmentos que utiliza Ligasión Química Nativa (NCL) seguida de desulfuración en tándem.
• Se utilizó la Filtración de Flujo Tangencial (TFF) para la purificación de intermedios en el enfoque NCL/TFF.

Principales resultados:

• La estrategia híbrida SPPS/LPPS demostró alta eficiencia y escalabilidad para la producción a gran escala.
• El método NCL/TFF proporcionó un acoplamiento quimioselectivo y libre de epimerización de fragmentos de péptidos sin proteger en medios acuosos.
• Ambas estrategias desarrolladas redujeron significativamente el tiempo de fabricación y aumentaron el rendimiento de API en comparación con la SPPS lineal.

Conclusiones:

• Las estrategias de síntesis híbrida, que combinan SPPS y LPPS, ofrecen un enfoque transformador para la fabricación de péptidos.
• El método NCL/TFF presenta una alternativa potente, ortogonal y más ecológica para la química de procesos de péptidos sintéticos.
• Estos avances establecen un nuevo estándar para la producción eficiente y escalable de péptidos sintéticos complejos.