Análisis de Sensibilidad de las Entradas para los Cálculos de la Relación Bioactividad-Exposición en un Sistema de...

Área de la Ciencia:

• Toxicología; Evaluación de Riesgos; Química Computacional

Sus antecedentes:

• La Evaluación de Riesgos de Próxima Generación (NGRA) utiliza Metodologías de Nuevo Enfoque (NAM) para reducir las pruebas en animales para decisiones regulatorias.
• Las Relaciones Bioactividad-Exposición (BER) son clave en NGRA, comparando datos de ensayos NAM con estimaciones de exposición humana.
• Las elecciones metodológicas en NGRA, incluido el modelado toxicocinético y las fuentes de datos, introducen incertidumbre.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la sensibilidad de los flujos de trabajo de NGRA a variables metodológicas clave.
• Evaluar la solidez de un flujo de trabajo de NGRA reportado previamente para 35 productos químicos diversos.
• Determinar el impacto de diferentes enfoques de modelado cinético basado en fisiología (PBK) y fuentes de datos en la clasificación de riesgos.

Principales métodos:

• Se realizó un análisis de sensibilidad en variables que incluyen software de modelado PBK (GastroPlus, httk), niveles de parametrización y fuentes de POD (ensayos in vitro, ToxCast, iTTC).
• Se calcularon las BER utilizando estimaciones de Cmax de modelos PBK y varios POD, con y sin ajustes para concentraciones libres.
• Se compararon las clasificaciones de riesgo derivadas de diferentes elecciones metodológicas de NGRA.

Principales resultados:

• El modelo httk de código abierto arrojó estimaciones de Cmax comparables a las de GastroPlus comercial cuando los parámetros se alinearon.
• Las BER derivadas de PODs basadas en células relevantes para humanos y concentraciones nominales mostraron la mejor alineación con las clasificaciones de riesgo.
• Los ajustes para concentraciones libres y la consideración de la variabilidad poblacional en el modelado PBK tuvieron un impacto limitado en la precisión de la predicción del riesgo.

Conclusiones:

• Los POD in vitro relevantes para humanos y las métricas de dosis nominales son adecuados para NGRA, lo que respalda la toma de decisiones regulatorias.
• Las herramientas PBK accesibles y bien parametrizadas como httk mejoran la eficiencia y reproducibilidad de NGRA.
• El estudio valida el potencial de los enfoques basados en NAM para reducir la dependencia de las pruebas en animales en la evaluación de riesgos químicos.