Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurogenética
• Salud Ambiental
• Imagenología Médica

Sus antecedentes:

• Estudios epidemiológicos vinculan las exposiciones ambientales con el riesgo de enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados (ADRD).
• La fase preclínica de la ADRD es larga, lo que hace que los mecanismos moleculares de la alteración ambiental y el impacto cerebral sean poco comprendidos.
• Investigar las interacciones gen-ambiente es complejo debido a la definición de variables ambientales y la heterogeneidad del estudio.

Objetivo del estudio:

• Identificar loci genéticos (varianza de loci de rasgos cuantitativos o vQTLs) sensibles a influencias ambientales en la estructura cerebral.
• Investigar cómo los factores ambientales median las interacciones gen-ambiente en los marcadores preclínicos de ADRD.
• Aprovechar los datos del UK Biobank para un análisis integral de los perfiles genómicos, de imagen y de factores de riesgo.

Principales métodos:

• Se utilizaron datos del UK Biobank (N=45,275) para mapear vQTLs para el volumen del hipocampo (HV), las hiperintensidades de la sustancia blanca (WMH) y las métricas de resonancia magnética de difusión (FA, MD).
• Se emplearon desviaciones en la varianza fenotípica para detectar vQTLs con sensibilidad ambiental.
• Se aplicaron modelos mixtos lineales para identificar exposiciones ambientales que median las asociaciones de vQTLs.

Principales resultados:

• Se identificaron cinco loci novedosos significativos a nivel de genoma para la carga de WMH y loci sugestivos para HV y FA.
• Se encontró que el comportamiento sedentario y los factores del estilo de vida (tabaquismo, alcohol) mediaban las asociaciones de los loci en 2q12.3 (ST6GAL2), 10p11.22 (ZEB1) y 17p11.2 (EPN2) con WMH.
• Se descubrió que ZEB1 regula especies de la microbiota intestinal relacionadas con enfermedades inflamatorias intestinales, y ST6GAL2 es un biomarcador inflamatorio asociado con el consumo de alcohol.
• Los loci de riesgo se regularon a la baja en el bazo y se enriquecieron en tipos de células renales.

Conclusiones:

• Se identificaron loci genómicos novedosos que interactúan con factores ambientales y se asocian con marcadores preclínicos de resonancia magnética de la enfermedad de Alzheimer.
• Se destacó el impacto significativo de los factores de estilo de vida modificables en el riesgo genético de ADRD.
• Se sugirieron estrategias preventivas y terapéuticas potenciales basadas en las interacciones gen-ambiente identificadas y se enfatizó la necesidad de replicación en cohortes diversas.