Ciencia Básica y Patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Genética; Toxicología

Sus antecedentes:

• Los modelos de ratón actuales representan de manera inadecuada la complejidad genética y la variabilidad clínica de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD).
• La variante MTHFR 677C>T y los factores ambientales como la exposición al arsénico se implican en la susceptibilidad a la LOAD.
• El desarrollo de modelos mejorados es crucial para avanzar en el desarrollo de terapias preclínicas para la LOAD.

Objetivo del estudio:

• Generar y evaluar nuevos modelos de ratón que incorporen alelos de riesgo de LOAD humana e insultos ambientales.
• Evaluar la utilidad de estos modelos para recapitular aspectos clave de la patología y las firmas moleculares de la LOAD humana.
• Identificar biomarcadores potenciales y dianas terapéuticas para la LOAD.

Principales métodos:

• Generación de ratones LOAD2.Mthfr*677C>T homocigotos para los alelos humanizados MTHFR*677C>T, Abeta, APOEe4 y Trem2*R47H.
• Exposición de ratones envejecidos a trióxido de arsénico en agua potable, seguida de análisis longitudinales de comportamiento, biométricos y de tejidos en el punto final (transcriptómica, proteómica, neuropatología).
• Evaluación de la desintoxicación del arsénico mediante especiación de orina utilizando LC-ICP-MS.

Principales resultados:

• La variante MTHFR*677C>T condujo a una reducción de la actividad enzimática y a niveles elevados de homocisteína en sangre.
• Los ratones LOAD2.Mthfr*677C>T envejecidos exhibieron firmas transcripcionales y proteómicas cerebrales significativamente alineadas con la AD humana.
• La exposición al arsénico mejoró aún más la alineación de las firmas transcripcionales con la AD humana, siendo el DMA la principal especie de arsénico en la orina.

Conclusiones:

• La variante Mthfr*677C>T y la exposición al arsénico modifican los perfiles moleculares del cerebro, correlacionándose con la LOAD humana.
• Estos modelos de ratón modificados demuestran utilidad para capturar la complejidad de la LOAD humana.
• El estudio apoya el uso de estos modelos para el descubrimiento de biomarcadores y dianas terapéuticas para la LOAD.